의약품 중 변이원성·발암성 불순물 안전관리 가이드라인

시정 및 예방조치LTL타당성 검증잠재력 점수잠재력 분류(CPCA)CPCAGMP 실태조사구조-활성 상관관계구조-활성 상관관계(SAR)발암잠재력 분류 접근법(CPCA)안정성시험제조공정 검증배치 분석초과발암위해도SAR & Read-across발암 잠재력 분류 접근법 (CPCA)발암잠재력 분류 접근법독성학적 역치시험법 밸리데이션NDSRIs

Key Topics

Terms and concepts identified from this document

Scope & Applicability

Product Classes

의약품

NDSRIs

니트로사민류 약물 유래 불순물

외용제제

연고제, 파스제 등 관리기준 설정 대상

완제의약품

최종 제조 완료된 제품; 최종 제조 완료된 의약품 단계; 최종 제조 완료된 의약품 형태; 최종 시장 출시 형태의 의약품

원료의약품

CTD S파트 작성 대상; 제조방법 변경 시 완제의약품 허가사항에 영향을 미치는 성분

Stakeholders

수입자

제조업자

용량횟수를 의도하고 허가 변경을 신청하는 주체

원료의약품 제조원

아민 불순물 수준을 평가해야 하는 주체

제조·수입업체

시험용 의료기기 및 자료 제출 의무자

민원인

제약사

시판 후 안전성에 대한 관리를 수행하는 주체

Regulatory Context

Regulatory Activities

위해평가

위해요소를 신속히 평가하여 그 위해 여부를 결정하는 활동; 위험성 확인, 노출평가, 위해도 결정 단계로 구성

인체영향평가

검출된 불순물이 인체에 미치는 위해성을 평가하는 활동

허가변경

전자코드 및 웹주소 변경 시 진행해야 하는 절차

안전관리

규제당국의 의료기기 관리 책임

허가사항 변경

Document Types

조사 보고서

공급자 정보가 누락된 부적합 사례의 문서

품질 안전관리 기록

불순물 평가 보고서 등 문서화 대상

제품표준서

K 제조업체의 제품표준서(DMR) 샘플; 국내 GMP 심사 및 MDSAP 심사 시 요구되는 문서; 의료기기 제조 및 품질관리에 필요한 기준을 정한 문서 (DMR); 브라질 규정(DMR)에 따른 생산 이전 기록

발생가능성 평가자료

불순물 검출 시 식약처에 제출해야 하는 첨부 자료

니트로사민류 불순물 기준 설정 현황

의약품안전나라에 게시된 최신 허용량 목록

Attributes

허용 섭취량(AI)

N-니트로사민의 분류에 따른 안전성 기준

피롤리딘 고리

구조적 특징으로 N-니트로소기가 결합될 경우 점수 산출에 반영

카르복실산기

비활성화 구조 특성으로 잠재력 점수에 +3점 부여

3차 α-탄소

N-니트로사민의 구조적 특징 중 하나로 분류 5 결정 요인

α-수소

N-니트로사민의 구조적 특징 중 하나로 점수 산출에 영향

잠재력 분류 4

N-Nitroso-nebivolol의 분류 결과

잠재력 분류 5

N-Nitroso-enalapril 및 N-Nitroso-ketamine의 분류 결과

분류 5

AI = 1500 ng/일인 가장 높은 잠재력 분류

분류 4

AI = 1500 ng/일인 잠재력 분류

분류 3

AI = 400 ng/일인 잠재력 분류

분류 2

AI = 100 ng/일인 잠재력 분류

분류 1

AI = 26.5 ng/일인 가장 낮은 잠재력 분류

β-탄소

N-니트로소기에서 두 번째 위치한 탄소 원자

α-탄소

N-니트로소기에 인접한 탄소 원자

활성화 구조 특성 점수

N-니트로사민 구조에 따른 개별 점수 합산

Technical Details

Substances

1-Cyclopentyl-4-nitrosopiperazine

Ames 시험의 양성대조군으로 고려되는 니트로사민류

대사활성계 적용을 위해 사용되는 물질; 랫드 간으로부터 조제된 약물대사 효소계 유도체

N-Nitroso-desloratadine

잠재력 점수 산출 예시 물질

N-Nitroso-meropenem

N-니트로사민 잠재력 점수 산출 예시 물질

N-Nitroso-nebivolol

니트로사민 불순물 예시 4

N-Nitroso-ketamine

니트로사민 불순물 예시 3

N-Nitroso-enalapril

니트로사민 불순물 예시 2

N-Nitroso-felodipine

잠재력 분류 적용 검토 사례 물질

하이드록실기

β-탄소에 결합된 경우 비활성화 점수 부여

모르폴린 고리

N-니트로소기가 포함된 고리 구조 특성

피롤리딘 고리

N-니트로소기가 포함된 고리 구조 특성

카르복실산기

비활성화 구조 특성 중 하나로 +3점 부여

니트로소기

N-니트로사민의 핵심 구조적 특징

NNK

4-(methylnitrosamino)−1-(3-pyridyl)−1-(butanone)(NNK)은 분류 2에 해당

N-nitroso morpholine (NMOR)

구조-활성 상관관계 분석을 위한 참조물질 예시

Testing Methods

전배양법

복귀돌연변이시험 실시 방법

강화된 복귀돌연변이 시험(Ames 시험)

니트로사민류의 변이원성 평가 방법

시험·검사

원료 및 완제품에 대해 실시해야 하는 활동

강화된 Ames 시험(Enhanced Ames test, EAT)

니트로사민류(NDSRIs)의 민감도 확보를 위해 권고되는 시험법

Ames 시험

유전독성시험 중 in vitro 시험의 예시; 유전독성 평가를 위한 복귀돌연변이시험

가혹시험

안정성 확인을 위한 시험

장기보존시험

사용기한 설정을 위한 시험

검출한계

불순물 시험결과에서 불검출 처리 시 제시되는 한계치

정량한계

불순물 노출량 추정을 위한 분석법의 한계치

생체 내(in vivo) 변이원성 시험

불순물의 변이원성 여부를 판단하기 위한 시험; 비변이원성 관리를 위한 근거 자료로 사용되는 시험

강화된 복귀돌연변이 시험

니트로사민류의 변이원성 평가를 위한 시험; CPCA 적용 불가 시 섭취 허용량 설정을 위해 고려되는 시험

시험방법 밸리데이션

3.2.S.4.3 및 3.2.P.5.3 항목

이온크로마토그래피법

아민류 및 아질산류를 분석하기 위한 방법 (IC-CD)

LC-MS/MS

tandem 질량분석기(MS/MS)가 본격적으로 이용; 고선택성과 고감도를 기반으로 하는 기기분석법; 간섭물질의 종류와 혼입량의 차이에 영향을 받는 분석 기기; 향상된 감도와 선택성을 활용하여 정성적 기능을 제공; 액체크로마토그래피 질량분석기; indoxacarb 분석을 위해 사용된 액체크로마토그래피 질량분석법; 2,4-D 잔류 분석에 사용되는 분석 기기; 238종 농약 분석을 위한 액체크로마토그래피-질량분석법; 기기분석법으로 사용되는 액체크로마토그래피 질량분석법; 합성제충국 살충제 성분 분석을 위한 기기 분석법; 액체크로마토그래프-질량분석기 분석법; 잔류농약 분석을 위한 주요 기기분석법; LC-MS/MS로 분석한다.; 대상 성분 분석 방법; 트리포린 분석을 위한 최종 분석 기기; 액체크로마토그래프-질량분석기를 이용한 분석법; 스피로테트라맷 분석을 위한 액체크로마토그래프-질량분석기; 두 화합물을 동시에 분석하기 위해 제시된 기기; 최종 분석 기기 (액체크로마토그래프-질량분석기); T

(Q)SAR

컴퓨터를 이용한 변이원성 결과 예측 방법; 불순물 예측을 위한 프로그램

Processes

위해성 분류

구조적 특징과 잠재력 점수에 따라 분류 1부터 5까지 나눔

발생가능성 평가

불순물 정보 입수 후 3개월 이내 실시

제조방법 변경

「의약품동등성시험기준」 [별표3]에 따름

코팅

경질캡슐 및 환제품 설비 공정

습식 과립화공정

아질산염 및 아민 함유 성분이 용액 상태로 존재하는 공정

저감화

불순물 농도를 허용기준 이하로 낮추는 공정 개선 활동; 불순물 발생 수준을 낮추는 공정 개선 활동

α-하이드록실화

니트로사민의 대사 활성화 메커니즘; 대사 활성의 α-하이드록실화 메커니즘

불순물 시험검사

불순물 발생가능성이 평가된 의약품에 대해 실시하는 확인 절차

이온교환 수지를 사용하는 정제 공정

수지에서 침출된 아민과 니트로화제가 반응하는 공정

건조공정

고온 유지 작업 중 니트로사민 생성 가능성이 있는 공정

습식 과립공정

용액 또는 현탁액 상태에서 니트로사민 생성 가능성이 있는 공정

완제의약품의 제조공정

니트로사민 생성 위험이 있는 단계

퀜칭

잔류 아지드 분해 등을 위해 아질산을 사용하는 공정

가수분해

ester를 acid로 전환하는 과정; ester 형태를 acid로 전환하기 위한 methanolic NaOH 처리; Conjugated 3-Hydroxycarbofuran을 유리 형태로 전환하는 과정; Daminozide를 1,1-dimethylhydrazine으로 분해하는 과정; thioester기를 carboxylic acid로 전환하는 과정; Acibenzolar-S-methyl을 acibenzolar acid로 전환하는 과정; 산성 조건에서 acid체로 변환하는 과정; 모화합물을 acid체로 전환하는 과정; Fluroxypyr ester를 acid로 전환하는 과정

탈알킬화

3차 아민에서 니트로사민이 생성되는 반응 과정

Clinical Concepts

발암성

비임상 독성 및 안전성약리에 관한 문제 예시; 비임상 독성 및 안전성약리 관련 문제 예시

변이원성

불순물의 유전독성 특성; 니트로사민류의 생물학적 위험 특성; 니트로사민류 불순물의 변이원성 및 발암성 예측

초과발암위해도

인체영향평가를 위해 사용되는 위해도 지표; 불순물 노출로 인해 추가로 발생할 수 있는 발암 가능성

Identified Hazards

Hazards

니트로사민류

이전에 검토되지 않았던 불순물의 예시

불순물

제조, 정제, 보관 과정에서 발생하는 실제 및 잠재적 불순물

유전독성 또는 발암성 불순물

품질관리기준 설정 및 관리 대상이 되는 위해요소

교차오염

CGMP 3대 요소 중 품질저하 방지 대상; 작업소 구획 구분의 목적; 통로 설계 및 포장 구역 설계 시 방지해야 할 위험 요소; 서로 다른 원료나 제품 간의 혼입; 청소가 어려운 설비 구조에서 발생 가능한 위험; 충전기 설계 및 청소 미흡으로 발생 가능한 위험; 작업소 구획 구분을 통해 방지해야 할 위험; 칭량 도중 피해야 할 위해요소; 작업소 구획 미비로 인해 발생할 수 있는 위험; 원자재 취급 시 방지해야 할 위해요소; 작업소 내 불필요한 물품 제거를 통해 방지해야 할 위해요소; 원료 또는 제품 상호간 오염 위험; 급지 간 이동 또는 타 물품 제조 시 유의해야 할 위험 요소; 차압 관리 및 엘리베이터 이동 시 예방해야 할 위험; 청정도 급지별 작업복 미구분 시 발생 가능한 위험; 벽의 틈이나 부적절한 구획으로 인해 발생할 수 있는 위험; 칭량 중 발생할 수 있는 오염 위험

니트로사민류 불순물 발생

의약품 제조 및 보관 과정에서 발생하는 위험 요소

변이원성·발암성 불순물

검출 및 1일 섭취 허용량 이내 관리 대상

Standards & References

External Standards

USP <1469>

Nitrosamine impurities 관련 미국 약전 표준

OECD Test Guideline No. 488

형질전환 설치류를 이용한 유전자 변이시험 표준

ISO Standards

OECD 시험 가이드라인 471호

박테리아를 이용한 복귀돌연변이 시험 표준

ICH Guidelines

ICH M7

돌연변이를 일으키는 불순물 관리 가이드라인

ICH Q3A

개개 미지 불순물 기준 설정 시 참조

ICH M7(R2)

불순물 등급 분류 기준; 불순물 등급 및 관리 방법의 기준이 되는 가이드라인; 변이원성 불순물의 위해 평가 및 섭취 허용량 설정 기준; 초과발암위해도 산출 기반 인체영향평가 방식; 변이원성 및 발암성 불순물의 등급 분류 기준; 투여기간별 1일 섭취 허용량 기준 적용 가이드라인; 변이원성 불순물 평가 및 관리 가이드라인

Specifications

AI = 26.5 ng/일

분류 1에 해당하는 허용 섭취량

AI = 100 ng/일

분류 2에 해당하는 허용 섭취량

AI = 400 ng/일

분류 3에 해당하는 허용 섭취량

AI = 1500 ng/일

분류 4 및 5에 해당하는 허용 섭취량(Acceptable Intake)

허용 섭취량(AI)

분류에 따라 결정되는 일일 허용 섭취 한도; N-니트로사민의 위해성 분류에 따라 결정되는 일일 허용 한도

독성학적 역치

TTC(Threshold of Toxicological Concern)에 의한 기준 설정

섭취허용량

니트로사민류 불순물의 섭취허용량 설정

1일 섭취허용량

기준 미설정 불순물 검출 시 제출 근거 자료

26.5 ng/일

니트로사민류 공통 허용기준

1500 ng/일

잠재력 분류 4에 해당하는 1일 섭취허용량

한시적 출하허용기준

의약품 수급 상황을 고려하여 설정하는 기준

잠정 관리기준

추가 조치 불필요 입증을 위한 30% 이내 관리 기준

허용 기준

새롭게 선정한 성능 항목 및 허용 기준의 동일성 여부 판단

허용기준

각 시험항목별 성능 합격 판정 기준

정량한계(LOQ)

시험법의 성능 규격

MFDS Specific

MFDS Organizations

의료제품연구부

편집 위원 소속 부서

의약품심사부

가이드라인 작성 담당 부서

의약품안전국

의약품관리과

식품의약품안전처

의약품안전국 의약품관리과

의약품 수입관리 관련 소관 부서

식약처

Organizations

식품의약품안전처

의약품안전나라

의견 제출 및 민원 신청을 위한 시스템

해외 규제기관

의약품 불순물 안전관리 협력 프로세스의 주체

중앙약사심의위원회

국민건강보험공단

실제 사용데이터(RWD) 확보 기관

건강보험심사평가원

제약사

자사 SNS 채널을 통해 홍보를 진행하는 주체

EMA

참고문헌: EMA 가이드라인

Corrective Actions

저감화 조치

불순물 검출 시 공정 개선 등 수행

공정개선

불순물 저감화를 위한 제조 공정의 변경

회수

시험 의약품 또는 대조 의약품의 회수

예방 및 시정조치

불순물이 관리기준 이내로 관리되도록 하는 조치; 시험검사 결과에 따라 수립하는 계획

자진 회수

기준을 초과한 제품(배치)에 대해 제약사가 취하는 조치

Referenced Korean Laws (2)

「인체적용제품의 위해성평가에 관한 법률」
위해성평가 관련 법적 근거
「약사법」

Related FDA Guidelines (6)

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