지능화 제조공정 의약품 개발 사례집 | MFDS Guideline Explorer

Proven Acceptable RangeCritical Quality AttributeRisk assessmentProcess Analytical Technology적격성 평가in-process controlsContinuous Process VerificationBatchControl StrategyPharmaceutical cGMPs for the 21st Centurychemistry, manufacturing, and controlsCMCPharmaceutical QualitySustained releaseZero-order releaseZipDoseValidationCGMPControl strategiesScale up

Key Topics

Terms and concepts identified from this document

Scope & Applicability

Product Classes

Drug product

안정성 시험의 대상이 되는 완제의약품

solid oral dosage forms

intended for solid oral dosage forms (tablets, etc.)

Gastro-floating delivery system

위 내 체류를 위한 위 부유 전달 시스템

Polypill

5가지 성분이 복합된 3D 프린팅 복합제

Multilayer and core tablet

다층 및 코어 구조를 가진 3D 프린팅 의약품

Delayed release tablet

소장 방출을 목적으로 하는 지연 방출 정제

Extended release tablet

3D 프린팅 기술을 이용한 서방정 개발 사례

서방정

방출 조절 제제 (예: 서방정)

속방정

위해평가 모델로 사용된 제형 (IR Tablet); FDA의 속방정(IR Tablet) 모델에 QFD 적용

SPRITAM

FDA에서 최초로 승인한 3D 프린팅 의약품

정제

제형 간 비교 대상

Personalized medicines

3D 프린팅을 통해 달성 가능한 개인 맞춤형 의약품

solid dosage form

환자들이 사용하는 대부분의 약물 형태

NCE

신약 물질(New Chemical Entities) 개발 및 출시 가속화

OSD

경구용 고형제(Oral Solid Dosage)를 위한 기본 제조 플랫폼

Stakeholders

Beagle dogs

체내 동태 평가를 위한 시험 동물

제조업자

용량횟수를 의도하고 허가 변경을 신청하는 주체

Janet Woodcock

FDA CDER 국장으로 연속생산 도입을 주도

민원인

Device Components

isolators

use isolators and other modern separation technologies

Gastro-floating capsular device

3D 프린팅 기술로 제작된 위 부유 캡슐 장치

Tablet press feed frame

Interface point for NIR probe in continuous manufacturing

NIR probe

Spectroscopic tool installed in manufacturing equipment

Tablet Press

타정기 장비 및 제어 시스템

Continuous Mixer

연속식 혼합기 장비

Loss in Weight Feeder

연속 제조 공정에서 원료 공급을 제어하는 장치

Regulatory Context

Regulatory Activities

품질심사

민관 협의체의 주요 활동 목적

face-to-face consultation

utilization of the PMDA’s face-to-face consultation services

Emerging Technology Program

FDA program to encourage adoption of innovative approaches

on-site facility evaluation

cross-functional quality assessment team (including review and on-site facility evaluation or inspection)

quality assessment

Identify and help facilitate regulatory assessment of an emerging technology

허가

Commercial Experience

상업적 제조 경험 및 허가

NDA

신약 허가 신청 경로

Real Time Release Testing

실시간 출하시험을 통한 제품 규격 통과

Real time release

실시간 출하 승인

FDA 허가

2015년 Orkambi 제품에 대한 최초 연속공정 허가

FDA 승인

EndeavorRx의 미국 시장 허가

Document Types

DMF

Drug Master File; submission of a DMF

NDA

New Drug Application; submission of an NDA

BLA

Biologics License Application; submission of a BLA

ANDA

Abbreviated New Drug Application; original or supplemental ANDA

IND

Investigational New Drug application; timeline for a submission of an IND

Drug Master Files

application-associated Drug Master Files (DMF)

biologic license applications

biologic license applications (BLA)

abbreviated new drug applications

abbreviated new drug applications (ANDA)

new drug applications

original or supplemental new drug applications (NDA)

investigational new drug applications

regulatory submission including investigational new drug applications (IND)

SCIENTIFIC REPORTS

사례집에서 인용한 학술지 출처

IMT-WG 보고서

2018년 3월 30일 발간된 연속 생산 관련 보고서

의약품 연속생산 도입에 관한 생각(잠정안)

2018년 PMDA에서 발행한 연속생산 관련 지침 문서

White paper

연속생산에 관한 기술 및 규제 고려사항을 담은 보고서

안내서-0922-01

지능화 제조공정 의약품 개발 사례집 제정 번호

Attributes

batch size

연속제조에서 가동 시간에 따라 변할 수 있는 배치 크기

process parameters

공정 제어를 위한 변수

Shelf life

안정성 데이터를 통해 설정하는 사용기간

BA_rel

상대적 생체이용률 파라미터

Air pocket

부유력을 제공하기 위해 캡슐 내부에 형성된 공기 주머니

Geometry

3D 프린팅 정제의 약물 방출 속도에 영향을 주는 기하학적 형태

Infill

3D 프린팅 내부 격자 구조의 밀도 비율

drug release

3D 프린팅을 통한 정밀한 약물 방출 제어

Weight Uniformity

타정 공정 제어를 통한 정제 중량 편차 관리

Material compaction

연속 직접 타정에서 규모 독립적 특성으로 활용되는 압축성

Powder flow

연속 직접 타정에서 규모 독립적 특성으로 활용되는 분체 유동성

Flowability

분말 유동성

Solid Fraction

고형분 분율

Breaking Force

정제 경도

Content Uniformity RSD

함량 균일성 상대표준편차

Regulatory Terms

Batch/Lot Definition

연속공정에서의 배치/로트 정의

재현성

PV 배치 수 산정의 근거가 되는 관점

규제 불확실성

연속생산 도입 시 개선해야 할 점 (Regulatory uncertainty)

Technical Details

Substances

intermediate products

공정 중간 단계에서 생성되는 반제품

raw materials

제조 공정에 투입되는 원료

Drug substance

안정성 시험의 대상이 되는 원료의약품

drug substances

manufactured using drug substances (small-molecule compounds)

Acyclovir

비글견 대상 PK 시험에서 사용된 혈장 농도 측정 대상 약물

Domperidone

Substance used in compounding not eligible for 503A exemptions

Metformin

폴리필 내 지속적 방출(Constant release) 모델 약물

Ramipril

폴리필의 서방성(Extended release) 성분

Atenolol

폴리필의 서방성(Extended release) 성분

Pravastatin

폴리필의 서방성(Extended release) 성분

Hydrochlorothiazide

폴리필의 속방성(Immediate release) 성분

Aspirin

폴리필의 속방성(Immediate release) 성분

Caffeine

다층 구조 제형의 모델 약물

Acetaminophen

다층 구조 제형의 모델 약물

Diclofenac sodium

지연 방출 정제의 모델 약물

Testing Methods

Stability Testing

연속제조공정 제품에 대한 안정성 시험

Near-Infrared Spectroscopy

PAT 도구로 사용되는 근적외선 분광법 (NIRS)

In vitro dissolution test

용출 시험기를 이용한 체외 용출 평가

Dissolution profiles

제형별 약물 방출 속도를 측정하는 시험

붕해 시험

3D 프린팅 정제의 붕해 시간 측정

용출시험

BCS-근거 생동성시험 면제 입증자료로서의 용출시험; 의약품의 유사성 증명을 위해 사용되는 시험; 대조약과 시험약의 비교 방법

비교용출

동등성 시험의 예시

동등성 시험

대조 체외진단과 해당 체외진단의 판정 일치율 또는 측정 결과의 동등을 평가하는 시험

Raman

PAT 관련 분석 장비

Stability Test

연속공정 제품의 안정성 시험

RTRT

실시간 출하시험

NIR

혼합 종결점 결정을 위해 개발된 인라인 분석 기술

안정성 시험

보관 온도 및 습도 설정을 위한 참고 시험; 재작업 제품의 품질 영향을 확인하기 위한 시험; 제품의 품질유지 및 향상을 위해 규정된 세부사항

PAT

프로세스 분석기술 도구

Real Time Release Testing

연속생산의 이점으로 실시간 제품 품질 보증을 위한 시험 접근법

Processes

Continuous Manufacturing

연속 제조 공정 방식; 연속제조공정에서의 밸리데이션 및 안정성 시험

control strategy

testing technology or process controls in submissions

aseptic manufacturing

contemporary aseptic manufacturing facilities that are highly automated

pharmaceutical manufacturing

Issues in pharmaceutical manufacturing have the potential to significantly impact patient care

Conventional tableting method

전통적인 타정법을 통한 내부 정제 제조

Fused Deposition Modeling

3D 프린팅 기술의 한 종류

Microextrusion 3D printing system

다성분 시간차 방출 폴리필 제작에 사용된 시스템

FDM 3D printer

기하학적 형태에 따른 약물 방출 영향을 연구하기 위해 사용된 프린팅 기술

FDM

Fused Deposition Modeling 방식의 3D 프린팅 과정

3D 프린팅

3D 프린팅 기술을 이용한 정제 제조 공정

3D printing

의약품 개발 전략 및 맞춤형 의약품 제조 기술

공정개발

개발과정에서 해결해야 할 숙제 중 하나

습식 과립

Wet Granulation 공정에서의 임펠러 속도 및 결합제 첨가 관리

Scale-up

Transition from lab production to commercial production

Process Validation required for batch size increases

Clinical Concepts

In vivo PK

비글견을 대상으로 한 체내 동태 평가

생물학적동등성

제네릭의약품 허가를 위한 데이터; BCS-근거 생동성시험 면제를 받을 수 있나요?

Cystic fibrosis

Orkambi정의 적응증

Identified Hazards

Hazards

contamination

용수 및 제조공정 중 오염 위험

Scale Up Risk

스케일업 위험

Segregation Risk

분리/편석 위험

Standards & References

ICH Guidelines

ICH Q8

의약품 개발 관련 국제 가이드라인

ICH Q8(R2)

실험설계(DoE) 용어의 출처

Specifications

Action Limit

공정 유지를 위해 설정된 조치 한계; 공정이 관리 범위를 벗어났음을 나타내는 기준치

Proven Acceptable Range

입증된 허용 범위 (PAR)

specifications

원료 및 완제품의 품질 규격

finished product specifications

controls can include finished product specifications

content uniformity

CQA에 포함되는 주요 품질 규격

Real Time Release Testing

제품 규격시험 통과 기준으로서의 실시간 출하시험

기준 Lot

Primary batch, 상용생산 규모와 동등성 비교 기준

State of Control

관리된 상태 보증

품질규격

원료나 포장재에 대해 위탁업체가 결정해야 하는 기준

CFR Citations

21 CFR Part 601

Revocation of general safety test regulations in biologics license applications

21 CFR Part 601 Subpart H

Revocation of general safety test regulations in biologics license applications

21 CFR Part 314 Subpart A