백신 임상평가 가이드라인

허가 이후 안전성 감시PharmacovigilanceGMPGCP안전성유효성Validation눈가림비임상 유효성시험핵심 시험무작위 대조시험ICP면역원성시험약물감시시판 후 안전성 감시

Key Topics

Terms and concepts identified from this document

Scope & Applicability

Product Classes

새로운 후보백신

새로운 항원이나 면역증강제를 포함하는 백신

A형 및 B형 간염 백신

ICP가 감염에 대한 백신 유도 방어와 상관관계가 있는 예시

Biologics

해당 용기는 의약품, 생물의약품, 생약유래 의약품... 적용될 수 있다.

후보백신

유효성을 입증하고자 하는 임상시험용 백신

다당류 단백 접합백신

병용 투여 시 특별한 문제가 발생할 수 있는 백신 유형

혼합백신

디프테리아 · 파상풍 · 백일해(DTaP) 기반 혼합백신

생바이러스 벡터 백신

살아있는 벡터로서 작용하는 미생물에 의해 발현된 항원 포함 백신

naked DNA 백신

가이드라인에서 직접 논의되지는 않으나 원칙이 적용될 수 있는 백신 유형

백신

Stakeholders

공익신고자

보호 대상자

임상시험자

연구자 임상시험을 수행하는 주체

연구원

시험 수행자

허가권자

정보 알림 및 백신 차별화 조치 주체

통계전문가

유효성 분석 세부 계획 개발 참여

임상시험의뢰자

대한민국 내 규제 조치 수행 주체

표적 집단

연령, 지역, 건강상태 등에 의해 특징지어지는 임상시험 대상

의뢰자

임상시험을 수행하고 안전성 정보를 관리하는 주체

시험대상자

최소 12명 이상의 건강한 지원자; 시험에 참여하여 약물을 적용받는 피험자

규제기관

보고서를 검토하고 승인하는 기관

시험의뢰자

시험을 의뢰한 주체; 시험을 의뢰하는 주체

임상시험의 의뢰자

임상시험을 주관하고 독립 모니터링 위원회에 권고를 받는 주체

Regulatory Context

Regulatory Activities

핵심 시험

허가를 뒷받침해주는 주요 증거를 제공하는 임상시험 (Pivotal trials)

임상시험계획승인

비임상시험 자료를 순차적으로 제출할 수 있는 단계

시판후 안전성연구

위해성을 보다 정확하게 예측하기 위해 실시하는 연구

비열등성 입증

비교 면역원성시험을 통해 디자인되어야 하는 목표

가교 시험

다른 연령군이나 용법·용량이 제안될 때 유효성 증거를 위해 수행

품목허가

우월성 임상시험

후보 백신이 대조군보다 우월한 면역반응을 유도하는지 평가

면역원성 시험

백신 제형 및 용법·용량 선택을 위한 목적의 시험

백신 유효성시험

임상적 ICP 결정을 위한 주요 시험

백신 허가

면역학적 변수가 핵심 역할을 하는 규제 활동

로트 출하

규격 및 허용기준을 기반으로 수행되는 일상적 활동

임상평가

특별히 제한된 용도의 배포를 요하는 활동

임상시험

평가항목 및 설정근거 요약 정보 제출

허가

Document Types

공직자 부조리신고

국민신문고를 통한 신고 접수 양식/절차

위해성관리계획

중대한 약물이상반응 현황에 따른 변경 고려 대상

일지(다이어리 카드)

이상사례 기록 및 정보 조사를 위한 도구

통계분석 계획서

변수 요약 및 보고 개요를 포함하는 문서

통계적 분석 계획

비열등성 및 우월성 평가를 규정하는 계획서

안전성 자료

제품별 안전과 품질을 입증할 수 있는 자료

초기 유효성시험

방어력 정도에 대한 추정치를 제공하고 핵심 시험 디자인 정보를 제공하는 시험

핵심 임상시험

허가를 뒷받침하기 위해 통계학적으로 확실한 추정치를 제공하는 시험

허가사항

대조약의 스페이서 명칭이 기재되는 공식 문서

신청서류

면역반응 데이터 및 밸리데이션 결과를 포함하여 제출해야 하는 서류

임상시험 결과보고서

임상적 개선 가능성 입증을 위한 제출자료; 임상적 개선 가능성을 확인하기 위한 객관적 근거 자료

통계분석계획

장기 유효성 평가에 대한 상세 정보 제공; Enhanced disease에 대한 보다 자세한 사항은 통계분석계획에서 제공된다.; 첨부 1. 추가서류 목록에 포함된 문서

통계 분석계획서

통계학자와 함께 개발되어야 하는 문서

유효성 시험계획서

면역변수와 예방 간의 관계 분석을 위한 정보 수집 계획

임상시험결과보고서

임상시험 종료 후 작성하는 보고서; 임상시험 결과를 통합하여 기술한 문서

Attributes

안전성 프로파일

백신 우선순위 평가의 주요 속성 (25점)

내약성

치료법의 필요성을 기술할 때 고려되는 속성

추적기간

백신 유효성시험에서 방어력 약화를 평가하기 위한 기간

적응증

ADHD 등 대상 질환 범위

잠복기

질병 증례 접촉 후 추적기간 설정 시 고려사항

기하평균농도(GMC)

로트 간 일관성 평가를 위한 통계적 지표

투여 요법

면역반응에 대한 임신의 영향에 따라 조정이 필요한 항목

투여용량

면역반응에 대한 임신의 영향에 따라 조정이 필요한 항목

유익성-위험성 관계

새로운 백신 허가 시 고려해야 할 전반적인 평가 요소

결합활성(avidity)

감작된 시험대상자와 감작되지 않은 대상자의 차별화 지표

유효기간

추적조사를 실시해야 하는 설정된 기간

투여 일정

용법·용량에 포함되어야 할 구체적 정보

투여요법

기초접종 투여 횟수 등을 포함하는 용법·용량; 용량 및 접종 일정 등 유효성 평가의 변수

항원 함량

최종 원액의 투여 용량 보장 기준

기하평균농도

비열등성 입증을 위한 항체 농도 비율 산출 근거

Regulatory Terms

공익신고자 보호제도

공익신고자 등이 피해를 받지 않도록 보호하는 제도

Technical Details

Substances

혈청 면역글로불린 G

대상포진 방어 상황에서 인과 관계가 없는 면역반응의 예시 (IgG)

백신 벡터(Vaccine vector)

외부 항원을 발현하는 유전적으로 조작된 미생물

약독화된 생백신

자연 감염의 변형된 발현과 연관성이 있을 수 있는 백신 형태

생바이러스 벡터 백신

살아있는 유기체를 포함하는 백신 유형

보존제

제대혈

분만 시 채취하여 항체 수준을 측정하는 검체

모체이행항체

태반 통과를 통해 영아에게 도움을 주는 항체

비접합 수막구균 및 폐렴구균 다당류

추가 투여용량에 과소반응을 유발하는 항원의 예시

아데노바이러스

살아 있는 바이러스 벡터의 예시

항원 벡터

최초 투여 후 면역기억반응을 유발할 수 있는 물질

파상풍 톡소이드 접합체

감작 및 면역증강을 위한 접합체 비교 사례

수막구균(N. meningitidis) C

기초접종 완료 후 추가투여가 필요한 유사 백신 사례

b형 헤모필루스 인플루엔자(Hib)

기초접종 완료 후 추가투여가 필요한 유사 백신 사례

티메로살

중화 항원 결정 부위를 파괴할 수 있는 유기수은계 보존제

위약

임상시험 대조군; 비교 임상시험에서 사용되는 가짜 약

Testing Methods

GMT

시험대상자 집단에 대한 평균 항체 역가를 계산하는 방법 (Geometric mean titre)

GMC

시험대상자 집단에 대한 평균 항체 농도를 계산하는 방법 (Geometric mean concentration)

Validation of analytical procedures

분석법 밸리데이션

실험실 검사

코로나19가 의심된다면 등록자에 대해 실험실 검사를 실시할 것이다.

실험실적 분석

증례 정의에 사용되는 분석법은 임상시험 시작 전 검증 필요

임상 로트 간 일관성 시험

제조 일관성 평가를 위해 실시되는 clinical lot-to-lot consistency trials

비교 임상 면역원성 시험

이전 제품과 새로운 제품 간의 동등성 입증을 위한 시험

분석법

장비의 최초 허가사항과 동일한 방식으로 성능 평가 실시

기하평균역가(GMT)

추가 용량에 대한 면역반응 비교 지표

기하평균농도(GMC)

추가 용량에 대한 면역반응 비교 지표

비교 면역원성시험

특정 표적 집단에 적절한 일정을 결정하기 위해 수행; 유효성 추정을 위해 권장되는 시험 디자인

미생물학적 연구

감염성 미생물 회수 시 수행되는 평가 방법

혈구응집 억제 항체

인플루엔자에 대한 면역 변수 측정 기준

미세중화분석법

디프테리아 독소에 대한 항체 측정 방법

ELISA

중화항체 존재 여부 확인을 위한 효소면역분석법; 제품에 적용되는 작용원리 예시

Processes

lot release

Guidelines for independent lot release of vaccines by regulatory authorities

임상개발 프로그램

백신의 허가를 위해 수행되는 전체 임상시험 과정

유전분석

백신으로부터 회수된 유기체의 독성 및 복제능력 파악을 위한 분석

제형 변경(re-formulation)

국소 내약성 개선을 위해 고려되는 조치

노출 후 코호트 연구

감염원 노출 후 추적 관찰하는 연구 유형

링 백신접종 시험

질병 증례 접촉자에게 무작위 배정하여 투여하는 시험 디자인

무작위 스텝 웨지 시험

후보백신을 사전에 정해진 집단에 순차적으로 투여하는 시험 디자인

무작위 배정

시험약과 대조약의 적용 부위 배치 방식

챌린지 시험

통제 상황에서 의도적으로 시험대상자를 감염인자에 노출시키는 시험

병용 투여 시험

하나 이상의 다른 백신과의 병용 투여를 뒷받침하기 위한 시험

제조공정 변경

생산 규모 증가 또는 정제 공정 변경 등

재조합기술

항원을 생산하기 위해 사용되는 제조 공정

밸리데이션된 공정

핵심 시험용 제형 생산에 사용되는 공정

백신 제조공정

허가 전후 변경 시 식약처와 상의가 필요한 공정

임상시험

누적 대상자 노출 및 중대한 이상사례 요약표의 출처

Clinical Concepts

ICP

Immune correlate of protection, 면역 반응 파라미터; 면역학적 보호 상관지표 (Immunological Correlates of Protection)

절대 백신 유효성(absolute vaccine efficacy)

대조군과 백신접종군 사이의 질병 발병률 비례 감소 척도

상대 위험(RR)

백신 유효성 계산에 사용되는 지표

백신 유효성(Vaccine efficacy)

백신접종군에서 백신 접종에 의해 유도된 직접적 예방 기준 평가

백신 유용성(Vaccine effectiveness)

일상적인 사용 중에 백신에 의해 예방될 수 있는 질병을 모니터하여 얻은 추정

발병률(Attack rate)

감염성 인자에 노출되어 질환이 발생한 집단의 비율

반응자 비율(Responder rate)

투여 군에서 미리 정한 면역반응을 보이는 시험대상자들의 비율

이상반응

임상평가

의료기기 안전성 및 성능에 대한 평가 활동; 의료기기 인허가를 위한 임상적 데이터 평가; 의료기기 안전성 및 성능 확인을 위한 평가

백신 접종 후 이상사례

AEFI 보고서와 관련된 백신과 로트번호 식별

특별 관심대상의 이상사례(AESI)

장기 안전성 추적 기간 중 수집 허용 항목

특별 관심대상의 이상사례

AESI, 장기 수집 대상

중대하고 예상하지 못한 약물이상반응

신속 보고 대상이 되는 안전성 정보 (SUSAR); 신속 보고 대상 안전성 정보

증례 시험-음성 연구 디자인

백신 유용성 추정을 위한 기타 디자인 예시

코호트 관찰 연구

백신 유용성을 추정하기 위한 연구 방식

Identified Hazards

Hazards

음성 면역 간섭효과

백신 성분 간의 물리화학적 상호작용으로 발생 가능

Standards & References

External Standards

WHO

백신 면역보조제 및 가이드라인 발행 기관

MedDRA

WHO 국제 표준품

자사 표준품 제조 시 기준이 되는 국제 표준; WHO 국제 표준품 및 참조품이 존재하는 경우, 이를 분석에 사용하는 것이 권장되며

ICH Guidelines

ICH E2E

ICH

국제의약품규제조화위원회 가이드라인 참조

ICH Q2(R1)

분석법 밸리데이션에 관한 가이드라인

Specifications

안전성 중점 검토항목

백신에 대한 safety specification 설명

출하기준

임상시험에서 입증된 안전성 프로파일을 고려한 백신의 최종 출하 기준

95% 신뢰구간

정밀도 허용기준

ICP

면역대리지표(Immune Correlates of Protection) 확립 유무에 따라 평가변수 설정이 달라짐

안정성 규격

유효기간 동안 유지되어야 하는 기준; 사용기간 동안의 안정성 자료에 근거하여 설정; 완제의약품의 안정성 규격 설정

비열등성 마진

미리 정해진 통계적 허용 한계

MFDS Specific

MFDS Organizations

바이오생약심사부 생물제제과

가이드라인 발행 및 담당 부서; 안내서에 대한 의견 및 문의를 담당하는 부서

식약처

바이오생약심사부

식품의약품안전평가원 산하 부서; 발행처 소속 부서

생물제제과

안내서 발행 및 문의 담당 과

식품의약품안전평가원

가이드라인 작성 및 검토 부서 소속 기관

Organizations

에스케이케미칼㈜

가이드라인 작성에 도움을 준 외부 기관

㈜녹십자

가이드라인 제작에 도움을 준 업체

World Health Organization

The World Health Organization (WHO) definition of sudden death.; 코로나19 후보 백신 현황 자료 제공

CIOMS

CIOMS VII 용어 정의 근거 기관

WHO

세계보건기구, MDSAP 공식 참관자

공중보건당국

유용성 추정 가능성 논의 및 자료 보고 주체

의뢰자

DSUR을 작성하고 제출하는 주체

독립 자료 판단 위원회

표본 크기 조정을 위한 눈가림 검토 수행

윤리위원회

안전성 분석 결과 및 시험약 안전사항 개요서 변화를 통지받아야 하는 이해당사자; 국가별 규정에 따라 종합요약을 제출받는 기관; 임상시험의 윤리적 승인 및 검토 기관

식약처

제작본 배경화면 색상 기준 제공 기관

자료 모니터링 위원회

임상시험 안전성 및 유효성 데이터를 감시하는 독립적 위원회

독립 모니터링 위원회

안전성 자료 검토 및 중간 분석 감독을 수행하는 독립 기구; 임상시험 현황 감독을 위해 지명되는 기구

Activities

기초 접종

기초 접종 후 추가 용량 투여의 필요성 평가

추가 접종

장기 예방을 위해 기초 접종 후 실시하는 투여

Corrective Actions

신변보호조치

공익신고자 보호조치

불이익보호조치

공익신고자에 대한 보호 수단

비밀보장