항체-약물 복합체의 품질 평가 가이드라인 | MFDS Guideline Explorer

Risk assessmentcomparability exerciseCQAsprocess performance qualification위험 기반 접근법동등성 평가중요품질특성In-process ControlDAR위해성 평가공정 성능 적격성 평가주요 품질 속성품질 평가비교 동등성 평가GMP

Key Topics

Terms and concepts identified from this document

Scope & Applicability

Product Classes

Biologics

해당 용기는 의약품, 생물의약품, 생약유래 의약품... 적용될 수 있다.

drug product

Testing and release for distribution; Identification of equipment used in drug product manufacture

drug substance

완제의약품 제조에 사용되는 원료의약품; 제조 공정을 통해 생산된 원료의약품

ADC

항체-약물 접합체

화학의약품

특정 성분 정제 시 적용되는 심사 기준 분류

ADCs

Antibody-Drug Conjugates의 약어

합성의약품

첨단바이오의약품과 대비되는 기존 의약품 분류

항체-약물 복합체

조직 교차반응성 시험이 요구되는 ADC 의약품

원료의약품

CTD S파트 작성 대상; 제조방법 변경 시 완제의약품 허가사항에 영향을 미치는 성분

완제의약품

최종 제조 완료된 제품; 최종 제조 완료된 의약품 단계; 최종 제조 완료된 의약품 형태; 최종 시장 출시 형태의 의약품

Stakeholders

민원인

Regulatory Context

Regulatory Activities

품목허가

품질 평가

가이드라인의 제2장에서 논하는 규제 평가 항목

허가 단계

실 생산배치 품질관리 항목 적용 시점

허가 후 변경

경험 축적 시 시험 및 자료 축소가 가능한 단계

임상시험계획 승인

가이드라인에서 다루는 주요 규제 활동

품목 허가

최초 품목 허가(신고) 신청 시 위해성 관리계획에는 의약품 감시계획에 대한 개요를 기재할 수 있다.

Document Types

CTD

직접 관련성 설명의 근거자료로 사용되는 국제공통기술문서

Common Technical Document

의약품 등록을 위한 국제공통기술문서

품목허가신청서

specifications

품질 규격 및 허용 기준

국제공통기술문서

제조방법 허가사항 관리의 기초 문서; 제조방법 기재를 위한 품질평가자료(CTD); 제조방법 반영 및 변경 관리의 기준이 되는 문서

품질 심사자료(CTD)

허가 신청 시 제출하는 국제 공통 기술문서

민원인 안내서

국제공통기술문서(CTD)

품질관리시험성적서 등 근거자료 제출 형식

Attributes

Residual solvents

Assay parameter for drug-linker

Appearance

Visual inspection criteria for device and packaging; 시험 항목: 성상

Storage conditions

시험물질의 보관 조건

Purity

시험물질의 순도 정보

Glycosylation

항체 및 원료의약품의 주요 품질 속성

Potency

함량 균일성 측정 지표

효력

ADC의 주요 품질 특성 중 하나 (Potency)

약물-항체 비율

ADC의 주요 품질 특성인 Drug-to-Antibody ratio (DAR); ADC의 핵심 품질 지표 (DAR)

유효기간

추적조사를 실시해야 하는 설정된 기간

순도

정제수의 품질 규격

품질 속성

제조 및 개발 단계별 평가 항목

세포독성

다성분물질 시험 시 간섭영향을 줄 수 있는 성분의 특성

불순물 프로파일

원료의약품 공정 밸리데이션을 통해 확증해야 하는 속성

DAR

원료의약품 및 완제의약품의 품질관리 항목 (Drug-to-Antibody Ratio); Drug-to-Antibody Ratio, 주요 품질 속성; Drug-to-Antibody Ratio, ADC의 주요 품질 특성; Drug-to-Antibody Ratio, ADC의 핵심 품질 지표

결합 비율

항체와 약물의 결합 일관성 관리 항목

Technical Details

Substances

Drug substance

안정성 시험의 대상이 되는 원료의약품

antibody

ADC의 구성 성분인 항체; ADC의 구성 요소이자 제조 단계의 시작 물질; drug and linker bound to an antibody

host cell proteins

공정 관련 불순물인 숙주세포 단백질

conjugatable small molecule impurities

ADC 완제의약품 내의 소분자 불순물

drug-linker

ADC의 구성 성분으로 품질 평가의 대상임; intermediate in ADC manufacturing; ADC의 구성 성분인 약물-링커; ADC의 구성 요소이자 제조 단계의 중간 물질; 항체에 결합되는 약물과 링커의 복합체; Specifications for drug-linker

비접합 항체

약물이 결합되지 않은 항체 (DAR 0)

세포독성제

암세포 파괴를 위해 사용되는 약물 유형

비결합 항체

Unconjugated Antibody 함량 관리

세포독성 약물

항체와 약물을 결합하여 특정 세포에 효능을 나타냄

단일클론항체

체외진단의료기기 제조를 위하여 사용되는 원재료

항체 원액

환원 공정의 주성분

단클론항체 의약품

항체 품질 평가 시 비교 대상

IgG4

상용화된 ADC에 일부 사용되는 항체 유형; 일부 ADC에 사용되는 항체 유형

IgG1

상용화된 ADC에 가장 많이 사용되는 항체 유형; ADC에 가장 널리 사용되는 항체 유형

단클론항체

치료목적의 표적 단백질 예시

Testing Methods

ICP-MS

나노입자 원소 분석을 위한 유도결합플라즈마 질량분석법

Visual inspection

Method for checking Appearance; Seal integrity 및 Appearance 확인 방법; 성상 및 외관 검사; 외관 검사 수락 기준; 외관 검사 (변색, 균열 확인); The sterile barrier pouch passed both the package integrity testing (bubble test & visual inspection)

ELISA

중화항체 존재 여부 확인을 위한 효소면역분석법; 제품에 적용되는 작용원리 예시

Ultraviolet-visible spectroscopy

단백질 함량 측정 방법

Size exclusion chromatography

순도 시험(크기 배제 크로마토그래피)

Endotoxin

엔도톡신 시험

Sterility

Testing and acceptance criteria for device sterility; 시험 항목: 무균시험

LC/MS

이온화 조건을 통한 성분 재확인

peptide-mapping

확인시험을 위한 분석법

cytotoxicity test

Safety factor calculated from the results of cytotoxicity tests

자외가시부흡광도법

단백질 함량시험 방법

크기배제 크로마토그래피

유효성분 분리 방법; 정제 공정을 위한 분석 및 분리 방법

HILIC-UHPLC

당 프로파일 분석 방법

Tryptic Peptide mapping

항체 확인시험 방법

무균

안정성 시험 항목

Processes

Sterile filtration and filling

원료의약품 제조의 최종 여과 및 충전 단계

UF/DF

한외여과 및 투과증발을 통한 농축 및 완충액 교환

Purificaiton

컬럼 크로마토그래피를 이용한 정제 단계

Conjugation

항체와 약물-링커를 결합하는 단계

Reduction

ADC 제조 공정 중 환원 단계

제조공정변경

공정 변경 시 특성 분석 파라미터 확인 필요

conjugation process

항체와 약물-링커를 결합하는 공정; binding drug-linker to antibody

접합 공정

항체에 약물을 결합시키는 Conjugation Process; 항체와 약물-링커를 결합시키는 제조 단계

제형화 및 여과, 충전

항체-약물 복합체 제조공정 번호 18

한외여과 및 정용여과

항체-약물 복합체 제조공정 번호 17

정제

불순물 감소 또는 제거 단계

접합

항체-약물 복합체 제조공정 번호 15

환원

항체-약물 복합체 제조공정 번호 14

한외/정용 여과(Ultrafiltration/Diafiltration, UF/DF)

약물-링커 결합 후 정제 공정

제조방법 변경

「의약품동등성시험기준」 [별표3]에 따름

Clinical Concepts

pivotal clinical trials

허가를 위한 중추적 임상시험 단계

임상시험

임상 단계

임상 배치 품질관리 항목 적용 시점

비교 동등성 평가

제조 공정 변경 후 또는 DAR 프로파일 이질성 확인을 위한 평가

Identified Hazards

Hazards

Impurities

올리고뉴클레오티드 원료 및 완제의약품 내 불순물

process-related impurities

impurities from manufacturing process

접합 가능한 소분자 불순물

항체의 반응 부위에 결합할 수 있는 불순물

유리 약물 및 관련 불순물

Free Drug and Related Impurities (FDRIs) 관리; 안전성에 직접적인 영향을 미치는 불순물 (FDRIs)

불순물

제조, 정제, 보관 과정에서 발생하는 실제 및 잠재적 불순물

바이러스 오염

동물 유래 원료 사용 시 관리 필요한 위해요소

항체 변이체

결합 과정 중 발생하는 크기 변이체(응집체) 및 전하 변이체

결합할 수 있는 저분자 불순물

항체의 특정 반응 위치에 결합할 수 있는 약물, 링커 유래 불순물

유리 약물 불순물

약물이 항체에 결합하지 않고 자유롭게 돌아다니는 불순물로 안전성에 직접적 영향

체내 독성

정상세포에 영향을 미칠 수 있는 위험

Standards & References

External Standards

USP

멸균주사용수 규격 참조

ICH Guidelines

ICH Q5A

외래성 바이러스 처리 능력 밸리데이션 기준

ICH M7

돌연변이를 일으키는 불순물 관리 가이드라인

ICH Q6B

생명공학에 관한 고려사항

ICH Q3A

개개 미지 불순물 기준 설정 시 참조

Specifications

시험 항목별 규격; Criteria for judging test results

IPC test parameters/specifications

공정 중 관리 시험 항목 및 기준

quality control parameter

tests for identity, content, purity, potency

허용 기준

새롭게 선정한 성능 항목 및 허용 기준의 동일성 여부 판단

기준 및 시험방법

3.2.S.4 및 3.2.P.5 항목의 품질 규격

MFDS Specific

MFDS Organizations

유전자재조합의약품과

자문위원 소속 부서

식약처

식품의약품안전처

식품의약품안전평가원

가이드라인 작성 및 검토 부서 소속 기관

바이오생약심사부 유전자재조합의약품과

가이드라인 담당 부서

바이오생약심사부

식품의약품안전평가원 산하 부서; 발행처 소속 부서

의약품심사부

가이드라인 작성 담당 부서

Organizations

Ligachem Bioscience

External Members of the Working Group

Samsung Biologics