Key Topics
Terms and concepts identified from this document
Scope & Applicability
Product Classes
12통계 고려사항이 적용될 수 있는 의료제품군
대조기기인 □□□를 사용한 다수의 약물방출 관상동맥 스텐트 연구
임상시험에 사용되는 디지털치료기기 등; 이상 사례 및 이상 반응의 원인이 되는 시험 기기; 동의서에 정보가 포함되어야 하는 대상 기기; 피험자 손상 발생의 직접적 원인이 되는 대상; 임상시험에 사용되는 의료기기로 별도의 관리 기준이 적용됨
기기 제어에 사용되는 독립형 또는 내장형 설계 대상
ADHD 환자를 대상으로 적용되는 제품군
대상 적응증
인공지능 기반 의료기기 제품 분류
신청행위에 사용되는 장비, 재료 등
담당 부서별 관리 대상
이중 눈가림을 위해 사전 포장 및 라벨링이 필요한 제품; 임상시험에 사용되는 투여 대상 물질
규제 대상 제품군; 실제 효과를 입증해야 하는 대상; 안전성과 유효성을 평가하는 대상; 임상시험의 대상이 되는 제품군; 가이드라인의 적용 대상이 되는 제품군
Stakeholders
15집단축차설계에 의하여 얻은 자료를 검토하거나 중간 분석을 수행
골유합 여부를 판단하는 독립된 평가자
연구자로서 눈가림의 적용 대상; 임상시험을 수행하는 주체
양쪽 눈가림법에서 처리를 결정하고 기록하는 주체; 시험 결과의 객관성을 높이기 위해 눈가림이 적용되는 평가 주체
연구자 임상시험을 수행하는 주체
최소 12명 이상의 건강한 지원자; 시험에 참여하여 약물을 적용받는 피험자
골유합 여부를 판단하는 정형외과 전문의
참가자의 시험 수행을 관찰하고 기록하는 인원
임상적 성능시험의 대상자
무작위배정표를 생성하는 주체
편향 대책을 위해 계획이 요구되는 주체
무작위배정 난수표 생성 주체
무작위배정 코드를 생성하는 주체; 무작위배정 코드 생성 및 관리 주체
무작위배정 난수표 발행 주체
임상시험을 수행하고 안전성 정보를 관리하는 주체
Regulatory Context
Regulatory Activities
13위약 또는 대조약에 대한 우월성을 입증하기 위한 임상시험
시험약의 효과가 활성 대조약보다 나쁘지 않음을 입증하기 위한 시험
시험약을 대조약과 비교하여 동등함을 입증하려는 시험
복수의 임상시험기관에서 실시하는 임상시험
비임상 자료 제출을 통해 승인받아야 하는 활동
사례10에서 인용된 이전 임상시험의 승인 상태
표방하고자 하는 임상적 유효성의 타당한 근거 자료 제시
층화요인 기재 미비에 따른 식약처의 조치; 무작위배정 설명자료 및 시험대상자 수 산출 근거 미비에 따른 조치; 식약처의 임상시험계획서 검토 의견
1 차 DB Lock 을 진행하여 자료를 분석하고 중간 임상시험 결과보고서를 작성한다.; 백신 유효성 감지 및 시험 중단 결정을 위해 수행
모든 분석 대상자군과 계획서 순응군을 모두 분석하도록 권장되는 시험
2017. 12. 29. 승인된 주요 내용
식약처에서 수행하는 규제 심사 활동
Document Types
12검체수 변경 및 절차 타당성 근거
Statistical Analysis Plan, 통계 분석 계획서
전자 증례기록서; 배정 번호 부여를 위한 자료 입력 도구
시험 결과를 정리하여 제출하는 문서
임상통계와 관련된 구체적인 상담 사례 내용
임상시험 결과 분석을 위한 구체적인 통계적 방법론을 담은 계획서
변수 요약 및 보고 개요를 포함하는 문서
눈가림 상태 검토 결과에 따라 갱신될 수 있는 분석 지침서; 임상시험 계획서에서 언급된 분석의 특성을 기술적이고 상세하게 포함하는 내부문서
임상시험 종료 후 작성하는 보고서; 임상시험 결과를 통합하여 기술한 문서
맹검 절차 및 무작위 배정 방법 기술 대상 문서
임상적 개선 가능성 입증을 위한 제출자료; 임상적 개선 가능성을 확인하기 위한 객관적 근거 자료
Attributes
15신뢰성 있는 답을 제공하기 위해 충분한 수로 산정
임상적 유의성에 대한 직접 평가 대신 사용하는 지표
시험군과 대조군 간의 유효성 비교 지표
일차변수를 기반으로 계산되어야 하는 시험대상자 수
시험결과와 연관성이 높은 인자
연령군별 시험 중단 비율
유의수준과 검정력을 고려하여 산출해야 하는 대상
애플리케이션 사용도 및 콘텐츠 이용도를 통한 조사; 사용자 반응 평가 지표; 치료 기간 내 총 노출된 모듈 횟수를 통해 평가
유효성 평가변수
유효성 평가변수
유효성 평가변수
유효성 평가의 통계적 유의성 판단 기준
피험자 수 산출 근거로 사용되는 통계적 파라미터
피험자 수 결정을 위한 통계적 필수 정보
확증 임상시험의 통계적 기준
Regulatory Terms
10행정사무의 세부기준이나 절차를 제시하는 공무원용 문서
임상시험을 통해 정의되는 처방 범위
다중일차변수, 다중비교, 반복 비교 등에서 발생하는 통계적 이슈
연구대상자 할당 시 발생할 수 있는 bias
층화기준 명시 및 재현가능성 확보 요구; 주분석군 설정 타당성 확인 요청
결측치 처리방법 (Last Observation Carried Forward)
인·허가 관점에서 양측검정의 절반 수준으로 정하는 것이 적절한 오류율
임상시험 결과에 영향을 미칠 수 있는 불균형 요소
눈가림 해제 후 변수 재정의 시 발생할 수 있는 문제; 눈가림을 통해 최소화하고자 하는 통계적 오류의 원인
가이드라인의 성격 정의
Technical Details
Substances
7임상시험 결과 저하가 확인된 물질
임상시험용의약품의 주성분
시험기기 △의 특성 성분
저밀도 지질단백질 콜레스테롤
치료효과가 있는 대조치료 약물
임상시험 대조군; 비교 임상시험에서 사용되는 가짜 약
AIDS 발현에 대한 대리변수의 예시
Testing Methods
15범주형 변수의 연관성을 알아보기 위한 검정
결측치 처리를 위해 마지막 관찰값을 추가하는 방식
군간 차이 검정을 위해 적용
변수의 영향력을 검증하기 위한 통계 분석 방법
두 군 사이의 유효성 비교를 위한 통계 분석 방법; 시험군과 대조군의 결막 충혈 점수 비교 분석
골유합율 평가를 위한 시험방법; 골융합 확인을 위한 영상 진단 방법
시험군과 대조군 간의 SBP, DBP 변화량 분석 모델; 기저치를 공변량으로 사용하는 분석 모델; 공분산분석을 통한 통계적 유의성 검정; LDL-C 변화율에 대한 통계 분석 방법
사례22의 이차 유효성 평가변수
사례22의 일차 유효성 평가변수
일차 유효성 평가변수 측정을 위한 통계적 방법
일차 유효성 평가변수의 신뢰구간 산출 방법
보행 거리 측정 시험
건강상태개선 효과 평가 도구
수축기 혈압 측정 항목
일차 유효성 평가변수 측정 항목
Processes
15임상시험의 목적이 발생하는 단계
중간분석을 통해 양성 환자 150명의 확보로 제품의 성능 평가 가능
임상시험 종료 시점과 눈가림 해제 사이의 자료 검토
검정력 설정 및 눈가림법 적용이 이루어지는 단계
통계적 근거에 기반한 피험자 수 결정
임상시험 설계 방식
시험군 혹은 대조군에 피험자를 배치하는 절차; 시험군 또는 대조군에 배정될 확률에 대한 정보 제공
임상시험 대상자 배정 방법
특정 진단군이나 노인 환자군 등에서 치료효과를 탐색적으로 확인
로그변환 등 주요 결과 변수를 변환하는 과정
중간분석에 이용되는 병행설계의 한 변형
시험약의 용량과 반응의 관련성을 확인하는 시험
현재 균형 상태에 따라 치료군을 배정하는 방법
둘 이상의 임상시험기관에서 수행되는 임상시험
치료군 간 비교성을 높이기 위해 블록 단위로 무작위 배정하는 방법
Clinical Concepts
15틀린 귀무가설을 채택할 확률로 보통 10%에서 20%로 설정
임상적 연관성이 가장 높고 주요 목적과 직접 연관된 평가 지표
본 연구에서는 수행하지 않음
중간분석 결과에 따라 다음 피험자 집단 등록 여부 결정
동일한 실험 조건이라는 가정하에서 얻어지는 결과의 빈도를 이용하여 유의성 검정과 신뢰구간을 구하는 방법
같은 평가자가 다른 상황에서 평가하였을 때 결과가 동일하게 나타나는 정도
서로 다른 평가자가 각기 다른 상황에서 평가하였을 때 그 결과가 동일하게 나타나는 정도
치료 전에는 없었던 반응이 치료 도중 나타났거나 악화된 경우
임상시험의 치료로 인해 나타난 효과
연구계획서상 마지막 방문까지 관찰을 지속하지 못한 대상
전반적인 유효성, 안전성 및 치료의 유용성을 측정하기 위해 설정
임상시험 결과를 더 넓은 환자집단에 적용할 수 있는 정도
치료효과의 추정치를 참 값과 벗어나게 만드는 요소들의 계통적 경향성
미지의 모수에 관한 실제 관측이전의 지식을 사전분포라는 확률분포로 나타내고 사후분포를 제공해주는 자료 분석법
Identified Hazards
Hazards
2치료 효과 추정치를 참값에서 벗어나게 만드는 요소
이전 시험제품의 섭취가 다음 차례 섭취에 영향을 주는 이월효과(carry-over effect)
Standards & References
External Standards
4종양 반응 평가 기준
종양 반응 평가 기준
무작위배정 코드 생성을 위한 통계 소프트웨어
ICH Guidelines
2자료모니터링위원회(DMC)의 정의 근거; 연구자 임상시험을 하려는 자(Sponsor-investigator) 용어의 정의 근거
임상시험 실시기관이 준수해야 하는 국제 임상시험 관리기준
Specifications
15유효성 분석의 통계적 유의성 기준
비열등성 입증을 위한 통계적 기준
수술 후 특정 시점에 평가하는 일차 유효성 평가변수
모집단의 참값을 추정하기 위해 제시되는 통계적 범위
귀무가설이 참일 때 효과의 차이가 관측될 확률
검토 완료본 기준 피험자 수 산출을 위한 통계적 파라미터
통계적 가설 검정 기준
시험대상자 수 산출을 위한 일차 유효성 평가변수
일차 유효성 평가변수
이차 유효성 평가변수
이차 유효성 평가변수
이차 유효성 평가변수
일차 유효성 평가변수
성능평가의 근거가 되는 주요 기준
비열등성 한계치 설정
MFDS Specific
MFDS Organizations
6사전상담과 내 실무 조직
안내서에 대한 의견 및 문의를 담당하는 부서; 상담사례집 발행 부서
가이드라인 작성 및 검토 부서 소속 기관
문서 작성 및 심사 담당 부서
Organizations
8유럽 의약품청 가이드라인 참조
임상시험의 진행, 안전성, 유효성을 정기적으로 평가하기 위해 의뢰자가 설립하는 위원회
일본의 의약품 의료기기 종합기구; Japanese Pharmaceuticals and Medical Devices Agency.; 일본 규제 당국; 일본 의약품의료기기종합기구, 심사 및 안전대책 수행
참고문헌: EMA 가이드라인
임상시험계획서 승인 기관
제작본 배경화면 색상 기준 제공 기관
임상시험용 의약품 개발사
DSUR 작성 및 제출의 주체
Activities
1SUSAR 평가를 위한 코드 해독
Violations
8피험자가 임상시험계획서 요건을 지속적으로 위반하는 상황
Per Protocol Set 제외 기준이 되는 위반 사항
PP 분석군 제외 사유
PPS 분석군에서 제외되는 사유
공개임상시험에서 시험자 직접 평가 시 발생 가능한 문제
PPS 제외 기준이 되는 주요 위반 사항
승인된 계획서의 내용을 준수하지 않은 경우
발생 시점, 원인 및 영향을 확인해야 함