단클론항체의약품 개발 및 품질평가 가이드라인 | MFDS Guideline Explorer

콜드 체인3R 접근법시험법 밸리데이션TSE3RGMPValidation적격성 평가제조용 세포은행마스터 세포은행추적 가능성표준품위험 기반 및 과학 기반 원칙비교 동등성 평가공정 성능 적격성평가(PPQ)공정 밸리데이션이황화 결합(disulfide bond)품질관리 전략이질성(heterogeneity)설계 기반 품질

Key Topics

Terms and concepts identified from this document

Scope & Applicability

Product Classes

동결건조 제형

재구성 시간 규격 준수 대상

벌크제품

충전(1차포장) 이전의 제조 단계까지 끝낸 제품; 포장 전 단계의 제품; 제조 공정 중의 반제품 상태; 벌크제품은 품질이 변하지 아니하도록 적절한 용기에 넣어 보관해야 한다.; 충전 및 포장 전 단계의 제품; 재작업의 대상이 되는 제품; 이동 및 보관 시 일탈 관리 대상; 충전 전 단계의 화장품; 시험관리 및 적합 기준 마련 대상

중간체

제조 공정 중 생성되는 물질

항체 단백질 복합제

2개 이상의 단클론항체 또는 절편을 결합한 제제

단클론항체

상보성 결정 영역(CDR)을 가진 생물의약품

재조합 단클론항체(mAb)

생산 시스템에서 제조된 항체

단클론항체(mAb)

단클론항체의 개발 및 품질평가 대상 제품군; 가이드라인의 주요 대상 제품군

단클론항체의약품

역가 시험 및 작용기전 평가 대상; 배태자 발생시험 필요성 검토; 임상 개시 용량 선정 대상; 항암제 개발 사례

재조합 DNA

제조 및 품질보증에서 사용되는 기술적 요소

동등생물의약품

바이오시밀러 개념 도입 및 허가 근거 마련; 자료제출 범위 및 요건 설정; 대조약과의 품질 및 비임상·임상적 비교동등성이 입증된 의약품

이중특이적 항체

새로운 기능을 가진 차세대 항체 형태

Stakeholders

공여자의 관련 임상 데이터

사람 유래 면역원 사용 시 기록 사항

민원인

Device Components

용기 마개 시스템

밸리데이션을 통한 무균성 유지 확인

발현벡터

유전자 조작 및 발현을 위한 매개체

Regulatory Context

Regulatory Activities

품질검사

시험실에서 수행하는 주요 업무

품목 허가

최초 품목 허가(신고) 신청 시 위해성 관리계획에는 의약품 감시계획에 대한 개요를 기재할 수 있다.

비교 동등성 평가

절편화 경향이 중요 요소로 작용하는 평가 활동

품질평가

공정 일관성 및 규격 적절성 확인을 위해 정기적 실시

품목허가

Document Types

설명서

피험자에게 제공되는 임상시험 관련 정보 문서

Attributes

유효기간

추적조사를 실시해야 하는 설정된 기간

단백질 함량

30~70g 범위로 설정된 검색 조건

수분 함량

수분에 의한 분해 또는 수화물 확인

삼투압

주사제 평가 항목; 제제의 안전성 및 유효성 관련 평가 항목

이화학적동등성시험 평가항목

성상

음성정보 필수 제공 항목

이질성 프로파일

질량, 전하, 당화 변이 등을 포함한 분자 종의 특성

중요한 품질 속성

품질관리 전략 수립을 위해 식별해야 하는 속성

보관 조건

완제품 및 벌크의 품질 유지를 위한 환경 조건; 제품표준서에 기재해야 할 제품의 보관 환경

바이오버든

생물학적 표시기(BI)가 대상제품에서 예상되는 바이오버든의 수보다 많고

특정 병원체 부재

동물 품종의 SPF 상태 확인

번역 후 변형

식물 종 평가 시 고려해야 할 특성

역가

시약 용기에 기재해야 하는 정보

당화

L1 단백질의 번역 이후 변형 상태

이질성

단클론항체의 물리화학적 변이 특성

Technical Details

Substances

프리온

감염성 프리온 단백 제거 검증; 제거 검증 대상 물질

첨가제

규격 변경의 대상이 되는 물질; 기원 변경(동물→식물) 등의 변경사항이 발생하는 대상

공정 관련 불순물

숙주세포 유래 펩타이드, 숙주세포 DNA, 배양액 잔류물 등

제품 관련 불순물

정제과정에서 관리해야 할 불순물 지표

잔류 숙주유래 DNA

qPCR로 검출하는 공정 관련 불순물

잔류 숙주세포 DNA

제조 공정에서 관리되어야 하는 불순물

숙주세포 단백질

원료의약품 생산에서 제거되어야 할 주요 불순물; ELISA 등을 통해 측정해야 하는 공정 불순물

링커(linker)

선택된 링커(linker)는 목표한 표적에 도달하기 전에 결합된 페이로드(payload)가 우발적으로 방출되지 않도록

엔도톡신

제조 공정 중 발생할 수 있는 불순물

숙주세포 단백질(Host Cell Protein, HCP)

숙주세포 단백질(Host Cell Protein, HCP), 잔류 DNA 등 잠재적 불순물 관리

Epstein-Barr Virus

사람 B 림프구 불멸화에 사용되는 바이러스

2차 대사산물

형질전환 식물에서 생성될 수 있는 독소 또는 생리활성 물질

완제의약품

국가출하승인 시료의 기본 대상

원료의약품

제품 구성 성분 및 분량 정보

폴리에틸렌글리콜(PEG)

단클론항체 결합 물질(payload)로 사용 가능

Testing Methods

토끼 발열성 시험

종 간 차이로 인해 사용 권장되지 않는 시험

단핵구 활성화 시험(MAT)

최종제품의 잠재적 발열원성 활성 모니터링

LAL 시험

세균 내독소 시험 방법

재조합 인자 C(recombinant factor C) 시험

세균 내독소 시험 방법

SDS-PAGE

단백질의 조성 분석 및 밴드 확인

침출물, 추출물 평가

용기의 적격성 평가 시 수행

용기 폐쇄 무결성 검사

용기의 적격성 평가 시 수행

엔도톡신 시험

원료 및 완제의약품 시험 항목

무균시험

제품의 무균 상태를 확인하는 시험; 미생물 오염 여부를 확인하는 시험

qPCR

주성분의 분포를 평가하기 위한 민감한 시험법; 체내분포시험을 위한 밸리데이션된 시험법 예시

ELISA

중화항체 존재 여부 확인을 위한 효소면역분석법; 제품에 적용되는 작용원리 예시

모세관 전기영동

불순물 분리를 위한 분석법 (CGE)

HPLC

린스 액의 최적 정량 방법 중 하나

역가 시험

플랫폼 기술 적용 시에도 개별적으로 수행해야 하는 특이적 시험

역가

위해도 단계별 검정 시험항목 예시

Processes

비교동등성 평가

제조 공정 변경의 경우, 이전 공정을 사용해 생산한 결과물과 비교동등성 평가를 해야 한다.

적격성 평가

적격성 평가 운전처럼 회사에서 쓰는 용어

충전

제품을 용기에 담는 공정; 재작업이 발생하는 공정 예시

정제

불순물 감소 또는 제거 단계

결합(Conjugation)

단클론항체를 저분자 약물 또는 PEG에 결합하는 공정

세포 배양

항원 생산을 위한 공정

공정밸리데이션

생산 및 서비스 관리 프로세스의 일부; 제조 공정이 일관되게 규격에 적합한 제품을 생산함을 검증; 제조 공정의 유효성 확인

특성분석

원료의약품과 최종 유전자치료제 자체에 대한 포괄적인 특성분석 및 출하 시험이 중요하다.

접합(Conjugation)

항체에 저분자 등을 결합하여 표적화 및 약동학 개선

산화(oxidation)

메티오닌 및 트립토판 잔기의 변형

이성질체화(isomerization)

아스파르테이트의 구조적 변형

탈아미드화(deamidation)

아스파라긴 및 글루타민 잔기의 변형

당화반응(Glycation)

환원당과 아민 사이의 화학적 반응

세포 배양 조건

당화 패턴에 영향을 미치는 주요 공정 변수

당화(Glycosylation)

Fc 영역의 N-당화 보존 부위 및 글리칸 구조 형성

Clinical Concepts

항약물 항체(Anti-drug antibodies, ADA)

응집체에 의해 유도될 수 있는 면역 반응

이상반응

적응증

항약물 항체반응

환자에게서 나타날 수 있는 면역 반응원성 위험

Identified Hazards

Hazards

불용성 이물

품질관리 대상 위해요소

제품 관련 불순물

응집체, 단편화된 물질 등 품질 속성에 영향을 주는 불순물

미생물 오염

바이러스

생물학적 개체에 의한 오염 위해요인; 동물유래성분 사용 시 불활화/제거 처리 대상

전염성해면상뇌증(TSE)

동물 성분 유래 시 준수해야 하는 안전성 기준

미생물 오염물질

모든 세포은행은 관련된 세균, 진균 및/또는 바이러스 오염 물질에 대한 시험을 수행해야 한다.

마이코플라스마 오염

세포 배양 시 배제해야 할 오염원

공정 관련 불순물

숙주세포주에 따른 숙주세포단백질, 숙주유래DNA 등 불순물 발생

절편(fragments)

단백질 분해효소 등에 의해 발생하는 제품 유래 불순물

응집체(aggregates)

품질, 안정성 및 유효성을 저하시키는 제품 유래 불순물

면역원성 반응

비인간 유래 글리칸 종(Galα1-3Gal)에 의한 위험

전염성해면상뇌증

인체 및 동물용 의약품을 통해 전파될 위험이 있는 인자; 원자재 위험 식별 시 고려사항

Standards & References

External Standards

공정서

제조 용수의 적합 기준

약전 표준품

생물학적 정량을 위해 사용되는 표준품

WHO 국제 참조품

생물학적 정량을 위해 사용되는 표준품

ICH Guidelines

ICH Q6B

생명공학에 관한 고려사항

ICH Q8(R2)

실험설계(DoE) 용어의 출처

ICH Q5A

외래성 바이러스 처리 능력 밸리데이션 기준

ICH Q9

품질 위해 관리 관련 국제 가이드라인; Quality Risk Management (2005)

ICH Q8

의약품 개발 관련 국제 가이드라인

Specifications

이질성 프로파일

최종제품의 프로파일은 원료의약품과 유사해야 함

허용한도

예상되는 불순물에 대한 정성·정량적 시험법 및 기준 설정

필터방식 사용 시 유지해야 할 기준

규격

원료 및 완제품이 준수해야 하는 기준

품질 규격

ADC 치료제 및 원료의 기준

MFDS Specific

MFDS Organizations

바이오생약심사부 유전자재조합의약품과

가이드라인 담당 부서

식품의약품안전처

식품의약품안전평가원

가이드라인 작성 및 검토 부서 소속 기관

바이오생약심사부

식품의약품안전평가원 산하 부서; 발행처 소속 부서

유전자재조합의약품과

자문위원 소속 부서

Organizations