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차세대 치과용 바이오임플란트시스템 안전성, 성능 및 임상시험계획서 평가 가이드라인

의료기기민원인안내서pdf2018-02-22
실태조사Quality AssuranceGCP자발적인 참여LOCFITT군임상시험ISO 14155 / KGCP물리적 완전성생물학적 안전성안전성성능

Key Topics

Terms and concepts identified from this document

Scope & Applicability

Product Classes

15
SLA 치과용임플란트

기 허가된 대조기기

치과용 바이오임플란트

임상시험 대상 의료기기; 골재생 기능성 펩타이드 방출형 임상시험용 의료기기

소아

신생아, 영아, 어린이, 청소년의 통칭

생물학적제제

생물체에서 유래된 물질을 이용하여 제조되는 제품군; 백신 및 혈장분획제제 등을 포함하는 제품군

임플란트

사후관리가 필요한 의료기기 품목

의료기기

신청행위에 사용되는 장비, 재료 등

치과용 바이오임플란트시스템

가이드라인의 대상이 되는 제품군

골내 치근형 치과용 임플란트

기 허가된 대조군 제품

기 허가된 치과용 임플란트

본 임상시험의 대조군에 적용되는 의료기기

기능성 펩타이드 방출 치과용 임플란트

본 임상시험의 시험군에 적용되는 의료기기; 임상적 안전성 및 유효성 확인을 위한 시험군 제품

치근형 골내 임플란트

기 허가된 비교 대상 제품

골재생 기능성 펩타이드 방출 치과용 임플란트

시험군으로 사용되는 차세대 치과용 바이오임플란트

대조시험용 의료기기

임상시험용 의료기기와 비교하기 위하여 사용하는 의료기기

임상시험용 의료기기

임상시험에 사용되는 디지털치료기기 등; 이상 사례 및 이상 반응의 원인이 되는 시험 기기; 동의서에 정보가 포함되어야 하는 대상 기기; 피험자 손상 발생의 직접적 원인이 되는 대상; 임상시험에 사용되는 의료기기로 별도의 관리 기준이 적용됨

골재생 기능성 펩타이드 방출 치과용 바이오임플란트

임상시험 대상 의료기기 예시

Stakeholders

15
임상시험용 의료기기 관리자

임상시험기관에서 임상시험용 의료기기를 보관, 관리하는 자; 인수, 재고 관리, 반납 업무 수행

임상시험모니터요원

모니터링을 수행하는 인력

수입자
제조업자

용량횟수를 의도하고 허가 변경을 신청하는 주체

모니터링요원

임상적 성능시험 진행 과정을 감독하고 검토하는 인력

임상시험 의뢰자

안전성과 관련된 중대한 조치를 취하는 주체

입회인

동의 과정에 참관하여 서명하는 자

책임 연구자

임상시험 실시기관에서 시험을 책임지는 인력

입회자

임상시험과 무관하며 동의 과정에 참여하여 공정성을 확인하는 자

대리인

국내에 주소 또는 영업소가 있는 통지 수령인

연구자

부작용 발생 시 상담 및 조치 주체; 임상시험을 수행하고 설명을 제공하는 주체

책임연구자

동의서 서식에 서명하고 동의를 받는 주체

연구대상자

시험에 참여하며 보호받아야 할 주체; 연구에 참여하는 대상자; 인체적용시험에 참여하여 동의를 제공하는 주체; 인체적용시험에 참여하여 관찰 및 검사 대상이 되는 사람; 시험에 참여하는 인원; 인체적용시험에 참여하여 제품을 섭취하는 주체; 인체적용시험에 참여하여 데이터를 제공하는 개인; 정보의 원천이자 시험 참여자

임상시험담당자

눈가림 대상자

임상시험의뢰자

대한민국 내 규제 조치 수행 주체

Device Components

15
치과용 임플란트 기기

바이오임플란트시스템의 구성 요소

최종보철물

수술 후 6개월째 최종 부착

잠정임시보철물

교합기능 부하를 위한 임시 보철물

맞춤형 지대주

customized abutment 제작

치유용 지대주

Healing abutment 착용

변색 종이

임플란트 내부 침투 여부를 확인하기 위한 지표 물질

상부체결용 나사

침투 시험 시 체결되는 임플란트 구성품

약물 방출부

치과용 임플란트 하단에 위치하며 시험 시 밀봉 대상; 치과용 임플란트 하단의 밀봉 대상 부위; 치과용 임플란트 하단의 밀봉 대상 부분

상부 나사

임플란트 내부 증류수 주입 후 체결 부품; 치과용 임플란트 체결 시 조이는 부품

체결용 screw

고정체와 지대주를 결합시키는 나사

상부구조물

임플란트의 구성 요소; 임시보철물과 연결되는 임플란트의 구성 요소; 임시치과용임플란트의 상부 구성품

고정체

상부구조물과 적합성을 확인해야 하는 식립체; 치과용임플란트의 식립 부분

하단 약물 방출부

고정체에서 약물이 방출되는 부분

보철물

임플란트가 시술된 보철물에 가해지는 교합력 측정

상부 체결용 나사

내부 공간에 체결되는 나사; 치과용 임플란트의 구성품으로 밀폐 성능 평가의 대상

Regulatory Context

Regulatory Activities

6
임상시험 승인

보고 주기를 결정하는 기점

임상시험

평가항목 및 설정근거 요약 정보 제출

임상계획 승인

식약처의 임상시험 수행 허가

확증 비교 임상시험

다기관, 무작위배정, 단일 눈가림, 전향적 확증 비교 임상시험

제품 허가

바이오 임플란트의 시장 진입을 위한 승인 과정

융복합 신개발의료기기 제품화 지원을 위한 사업

가이드라인 개발의 배경이 된 정부지원과제

Document Types

15
시험 자료 관리 및 분석 계획

자료의 품질을 보장하기 위한 관리 절차 기술서

표준작업지침서

모니터링 시 준수 여부를 확인하는 문서

증례보고서

조정 사유 미흡 시 식약처가 요구할 수 있는 수집 계획 자료; 잔여기간 동안의 수집방법 및 계획 요구 대상

피해자 보상에 대한 규약

임상시험 중 발생한 손상에 대한 보상 원칙

피험자 동의 설명서

임상시험 정보를 제공하고 대리인 동의 사유를 기술하는 문서

동의서 서식

임상시험 참여 동의를 기록하는 문서

피험자설명서

피험자에게 임상시험 정보를 제공하기 위한 문서; 피험자에게 임상시험 정보를 제공하기 위한 서면 정보; 동의를 얻기 전 정보를 제공하기 위한 문서

안전성 관련 정보 보고서

연구계획 안전성 관련 정보를 보고하기 위한 양식

이상반응 보고서

피험자 정보, 이상 반응명, 인과 관계 등을 포함하는 보고 양식

사망 진단서

사망 사례 보고 시 추가 정보

부검 보고서

사망 예 발생 시 제공하는 추가 정보

이상반응 기록표

부작용 정도 및 인과관계 기록 서식

임상시험 계획서

검체수 변경 및 절차 타당성 근거

연구계획서

모든 대상자는 트레드밀을 수행하는 동안 VGF-2를 3번 주입 받는다. (연구계획서 참고); 간 손상 이상사례 발생으로 인해 개정된 문서

임상시험 관련 자료

탈락 시 기록 및 보관해야 하는 자료

Attributes

15
치료비

손상 발생 시 제공되는 보상 항목

골생성량

1차 유효성 평가지표

임플란트 주위 골생성량

1차 유효성 평가변수

복약순응도

퇴행성뇌질환 환자 대상 주 3회 간헐적 용법 시 고려사항

유효기간

추적조사를 실시해야 하는 설정된 기간

누적생존률

시술 후 12개월에 측정하는 임플란트의 상태

임플란트 누적생존률

최종 방문 시 평가하는 유효성 지표; 2차 유효성 평가변수

원자재

임상시험의 배경으로 원자재 및 화학적 구성요소 기재

임상관찰 및 시험수행 기간

실제 피험자를 대상으로 시험이 진행되는 기간

일차 유효성 평가변수

임상시험의 주요 평가지표; 비열등성 입증을 위한 주요 지표

탈락율

대상자수 산정 시 고려하는 중도 탈락 비율 (20%)

통계적 검정력

임상시험 설계 시 고려해야 하는 통계적 지표

유의수준

피험자 수 결정을 위한 통계적 필수 정보

사용목적

신의료기술 및 사용장비의 특성; 의료기기의 치료적 효능·효과를 나타내는 속성; 적용 대상 및 치료적 효능·효과

24시간

용해 후 투여 완료되어야 하는 유효시간

Regulatory Terms

4
승낙

소아 피험자가 연구 참여에 대해 표시하는 적극적인 동의

탈락

계획서 위반 등의 이유로 임상시험이 완료되지 못한 경우

중지

피험자 안전 보호를 위해 임상시험을 멈추는 것

순응군 분석

per protocol (PP) 분석

Technical Details

Substances

15
생물학적제제

안전성 평가 시 관련 이상반응 건수를 분류하는 대상

병용금지약물

시험 중 투여가 제한되는 약물

기능성 펩타이드

이상반응 조사 시 인과관계 평가 대상 물질; 바이오임플란트에 포함된 약물 성분

세포 외기질

생체기능성 임플란트 연구에 사용되는 물질

성장인자

EGF, PDGF-BB 등 상처 치유에 영향을 주는 물질

펩타이드

시험에 사용되는 주요 반응 물질; DPRA 시험에서 반응성을 측정하는 대상; 시험에 사용되는 핵심 반응 물질

플루오르세인

시험지 변색 확인에 사용되는 형광 물질

형광 시약

침투 시험에 사용되는 시약

증류수

멸균 전 제품 세척 및 최종 세척 용수

메틸렌블루

풍선 누출 확인을 위한 유색용액

pH 지시약

임플란트 내부 유입 확인을 위해 사용되는 시약

Candida albicans

시험균의 종류 (ATCC 10231 등)

Clostridium sporogenes

내성이 가장 높은 박테리아 포자 예시

Staphylococcus aureus

심혈관계 및 피부 조직에서 폐기 기준이 되는 미생물; Hazardous microorganism found in cardiovascular and skin tissues

실리콘

격막 및 카테터의 원재료

Testing Methods

15
t-검정

표준용액 점검 시 평균값의 유의적 차이를 확인하는 통계적 방법

일반화추정 방정식(GEE)

활력징후 두 군간 비교 분석 방법

Mantel-Haenszel chi-square test

시험기관 별 이상반응 발현비율 차이 보정 통계법

Fisher’s exact test

빈도가 5 미만인 항목이 있는 경우 사용

Chi-square test

범주형 변수의 두 군간 차이 비교

student t-test

평균 골생성량 차이 및 안정도 평가 분석 방법

Last Observation carried Forward

경시적 자료에서 마지막 관측값으로 결측치를 대체하는 방법

Single Imputation

각 결측값을 하나의 값으로 대체하여 완전한 자료 행렬로 만드는 방법

선형혼합모형

우도 근거 방법의 예시로 임의결측 시 편향을 최소화함

Likelihood-based Analysis

결측을 고려한 우도를 찾고 최대우도 추정치를 얻는 방법

Complete Case Analysis

모든 변수들이 관측된 개체들만 이용하여 분석하는 방법

결측 자료 분석법

임상시험 데이터 분석 시 누락된 자료를 처리하는 방법론

Cochran-Mantel-Henszel test

각 병원효과를 보정한 자궁 내 유착률 분석

log-rank test

두 군간 유지 기간 차이 검토

Cox regression

임플란트 유지 판단을 위한 생존분석 방법; 임플란트 생존분석 방법

Processes

9
인상채득

보철물 제작을 위한 과정

통계처리

필요에 따라 로그 변환을 할 수 있음

비임상 in vivo 유효성 평가

동물 모델을 이용한 치조골 재생 및 안전성 평가 항목

침투 시험

구강 내 타액 등의 내부 유입을 확인하기 위한 염색 시험

피로시험

환경조건 및 하중주기에 따른 피로시험 조건 설정

임플란트 설계

약물 탑재 기능이 접목될 수 있도록 하는 구조적 설계

코팅기술

바이오소재를 임플란트에 적용하여 골생성을 강화하는 기술

임상시험계획서 작성 및 평가방법

가이드라인에서 제시하는 구체적 평가 사항

안전성 및 성능평가방법

가이드라인에서 제시하는 주요 평가 내용

Clinical Concepts

15
무작위배정

피험자 배정 시 편향을 줄이기 위한 전략

피험자 동의

임상시험 참여 전 절차적 요건; 자발적 참여를 확인하는 절차

모니터링

임상시험의 진행 과정을 확인하고 검토하는 활동

이상의료기기 반응

의료기기로 인한 유해한 반응

의료기기 이상반응

규제당국에 보고해야 하는 기기 관련 사건

유해하고 의도되지 않은 반응

보상 사유가 되는 신체상 손상의 원인

임상시험
취약한 환경에 있는 피험자

자발적인 참여 결정에 영향을 받을 소지가 있는 피험자

중대한 이상반응

사망, 영구적 손상 등을 초래하는 이상반응

인과관계
심각한 이상반응

사망, 생명 위협, 입원 연장, 불구 등을 초래하는 이상반응; 임상시험 중 발생한 중대한 안전성 관련 사건; 임상시험 중 발생한 중대한 안전성 사건

신체검사

임상시험 결과 분석 대상

활력징후

안전성 평가를 위해 수집되는 정보; 혈압, 맥박 등 피험자의 생체 신호 측정

임상검사치

임상시험 결과 분석 대상

안전성 평가 변수

예측 부작용 및 이상반응 등 분석 지표

Identified Hazards

Hazards

8
신체상의 손상

임상시험용 의료기기로 인해 발생한 유해하고 의도되지 않은 반응

편향

치료 효과 추정치를 참값에서 벗어나게 만드는 요소

염증

발생 가능한 부작용

미생물 오염
변형

시험 후 관찰되는 물리적 결함

균열

시험 후 관찰되는 물리적 결함

파절

시험 후 관찰되는 물리적 결함

불순물

제조, 정제, 보관 과정에서 발생하는 실제 및 잠재적 불순물

Standards & References

External Standards

7
MedDRA
WHO 약물 사전

병용 약물의 코드화 기준

USP 724

DRUG RELEASE (약물방출시험)

USP 711

DISSOLUSION (용출시험)

ASTM 3142

Evaluation of in vitro Release of Biomolecules from Biomaterials Scaffolds

ASTM 2212

Characterization of Type I Collagen as Starting Material

ASTM 2743

Coating Inspection and Acute Particulate Characterization

ISO Standards

6
ISO 11607-1

Packaging for terminally sterilized medical devices

ISO 12417-1

다기관 임상시험 진행 근거 표준

ISO 25539-2

혈관 보형물 관련 규격; 풍선정격파열압력 등 풍선 성능 평가 기준 규격

ISO 14801

전단 피로도 시험의 기준 규격

ISO 10451

치과용 임플란트 시스템을 위한 기술서식 항목; 치과용 임플란트 시스템의 기술문서 구성 내용

ISO 10993

생물학적 안전성 평가 관련 표준; 생물학적 안전성 평가를 위한 국제 표준

ICH Guidelines

1
ICH Guideline

안전성약리시험 인정의 근거

Specifications

8
양측 유의수준 5%

통계적 검정의 유효성 평가기준

2차 유효성 평가

임플란트 누적생존률, 안정도, 교합관계, 만족도 점수 비교

1차 유효성 평가

방사선 사진상 임플란트 주위 평균 치조골생성량 비교

내부 변색 종이의 변색이 없어야 한다

침투 시험의 합격 기준; 침투 시험의 합격 판정 기준

콜로니가 확인되지 않아야 한다

치과용 임플란트 외부 선택배지 배양 시의 시험 기준; 임플란트 내부 선택배지를 고체배지에 접종 후 배양 시의 시험기준

정적압축하중

제조사에서 제시한 시험 기준치

접촉간격 10 μm 이내

접촉간격측정 시험의 합격 기준

회전각 3°이내

회전각 측정 시험의 합격 기준

MFDS Specific

MFDS Organizations

8
식품의약품안전처장
식품의약품안전청

가이드라인 발행 기관 (KFDA)

청장

임상시험계획서 승인 권한자

식약처
식약처장
의료기기심사부 구강소화기기과

가이드라인 발행 부서

식품의약품안전처
식품의약품안전평가원

가이드라인 작성 및 검토 부서 소속 기관

Organizations

8
임상시험실시기관

임상시험을 수행하는 지정 기관

식품의약품안전처
IRB

시험 승인 및 대상자 선정 기준점; 임상시험 승인 기관

임상시험심사위원회

임상시험 심사 및 승인 기구; 임상시험 조기 종료 또는 일시 중지 결정 기구; 피험자 설명서 및 동의서의 사전 서면승인을 담당하는 기구; 피험자의 권리와 안전을 보호하는 심의 기구; 임상시험 계획서 및 변경사항을 승인하는 기구

식약처

제작본 배경화면 색상 기준 제공 기관

임상시험 수탁기관

임상시험 관련 업무를 수탁받아 수행하는 기관 (CRO)

수입업자

임상시험 의뢰자에 해당할 수 있는 주체

제조업자

개발경위 자료 작성 주체

Activities

5
보상

부작용 발생 시 피험자에게 제공되는 경제적 지원

포장 및 라벨링

임상시험용 의료기기에 대해 기술해야 할 사항

저작기능 회복

치과용 임플란트의 주요 사용 목적

모니터링
교반

고체 형태의 버터를 용매에 녹이기 위한 작업; 고체 형태의 검체를 용매에 녹이기 위한 작업

Corrective Actions

2
회수

시험 의약품 또는 대조 의약품의 회수

중지 명령

부적절한 동의나 이상반응 발생 시 IRB가 내리는 조치

Violations

1
임상시험 계획서 위반

탈락의 사유 중 하나

Referenced Korean Laws (15)

  • 「의료기기법 시행규칙」

    자료 협조 요청 및 임상시험 자료 첨부의 근거

  • 「의료기기 임상시험 관리 기준」

    외국 임상 자료의 신뢰성 인정 기준

  • 제31조의 2

    집단시설 수용자 관련 규정

  • 의료기기 임상시험기관 지정에 관한 규정

    식약처 고시로서 임상시험기관 지정 기준을 정함

  • 「의료법」

    의료인 단체 및 신의료기술평가의 근거법

  • 식품의약품안전처 제2014-115호

    의료기기의 생물학적 안전에 관한 공통기준규격

  • 「의료기기 기준규격」

    시험규격 기재 기준

  • 「의료기기 표시·기재 등에 관한 규정」

    식약처 고시 제2015-86호

  • 의료기기의 안정성시험 기준

    저장방법 및 사용기간 설정 근거 고시

  • 「의료기기의 생물학적 안전에 관한 공통기준규격」

    적합성 선언서 내 준수 규격; 생물학적 안전성 평가 기준; EO 가스 잔류량 시험의 기준 규격

  • 「의료기기 제조 및 품질관리 기준」

    한국의 의료기기 GMP 기준; 국내 '의료기기 제조 및 품질관리 기준 적합인정(KGMP)'; 한국의 GMP 기준 (품질절차서 매핑용); MDSAP 적합인정서 보유 시 서류검토 및 현장조사 규정의 근거

  • 「의료기기 허가ㆍ신고ㆍ심사등에 관한 규정」

    의료기기 허가 및 심사 관련 고시; 디지털치료기기 허가·심사 가이드라인의 기반 규정

  • 「의료기기 품목 및 품목별 등급에 관한 규정」

    품목 분류 및 등급 결정의 근거 고시

  • 식품의약품안전처 지침서등의 관리에 관한 규정

  • 「의료기기법」

    호주 당국의 의료기기 관련 법령

Related FDA Guidelines (1)

Related MFDS Guidelines (8)