단클론항체 동등생물의약품의 비임상 및 임상 평가 가이드라인

Key Topics

Terms and concepts identified from this document

Scope & Applicability

Product Classes

7

항암제

동등생물의약품

바이오시밀러 개념 도입 및 허가 근거 마련; 자료제출 범위 및 요건 설정; 대조약과의 품질 및 비임상·임상적 비교동등성이 입증된 의약품

단클론항체

상보성 결정 영역(CDR)을 가진 생물의약품

단클론항체 동등생물의약품

가이드라인의 적용 대상 제품군; 가이드라인의 주요 적용 대상 제품군; 가이드라인의 주요 대상 제품군

대조약

대조약과 시험약의 동등성 평가

단클론항체의약품

역가 시험 및 작용기전 평가 대상; 배태자 발생시험 필요성 검토; 임상 개시 용량 선정 대상; 항암제 개발 사례

유전자재조합의약품

규정 적용 대상 제품군; 통합된 심사 규정의 대상; 특허 만료 및 수출용 GMP 자료 제출 관련; 유전자조작기술 이용 제조 의약품; 안전성·유효성 심사 및 기준 및 시험방법 심사 대상; 마스터 세포은행부터 제조방법을 기재해야 하는 대상; 수출 목적 시 GMP 평가 실적 완화 적용 대상; 수출 목적 유전자재조합의약품의 GMP 자료 제출 간소화; 생물의약품분과위원회 심의 대상; 제출자료 범위 설정 대상 제품군; 제조공정 작성 예시 분류

Stakeholders

6

환자 집단

임상시험 대상 및 특성 기술 대상; 약물남용에 감수성이 있는 특정 그룹 확인

신청자

국가출하승인을 신청하는 주체

건강한 시험대상자

건강한 시험대상자를 대상으로 QT 간격에 미치는 약물의 효과를 확인한다.; 안전성 또는 내약성 문제로 투여가 제한되는 대상

민원인

건강한 자원자

비세포독성 물질의 초기 임상 대상; 임상 1상 시험대상자

환자

Device Components

1

Fc 부위

단클론항체의 구조적 영역

Regulatory Context

Regulatory Activities

7

비교동등성 임상시험

대조약과 동등함을 입증하기 위한 시험

품목허가

항암 적응증 허가

단클론항체의약품의 특정 효능군 허가

임상 평가

최종 제조공정을 적용한 의약품의 임상시험

임상시험 진입

치료제 후보물질의 개발 단계

비임상시험

의약품 등의 안전성 평가를 위한 시험

재심사

Document Types

2

임상시험계획서

가이드라인

중심순환계혈관내색전촉진용보철재의 STED 작성 지침

Attributes

15

당쇄 구조

당쇄 구조(oligosaccharide profile)가 생물학적 활성에 미치는 영향 고려

민감성

시험법의 성능지표

용량(농도)-반응 곡선

약물의 활성 차이를 분석하기 위한 특성

신뢰 구간

결과 제시 시 비율이나 차이에 대해 함께 제시해야 하는 구간

용량-반응 관계

2.7.3.4항의 요약 대상

Ctrough

항정 상태의 최저 혈중 농도

AUCτ

항정 상태 용량 구간의 AUC

부분 AUC

흡수와 제거의 동등성을 확인하기 위한 변수

tmax

최고 혈중 농도 도달 시간

Cmax

약물동태 파라미터 중 최고혈중농도; 안전역 산출을 위한 혈중 농도 지표; 최고 혈중 농도 지표; BE 시험결과표의 기하평균치 비교 항목; 약물동태 파라미터 - 최고 혈중 농도; 식사의 영향 시험에서 측정된 약물동태 파라미터; 생체이용률 시험의 주요 평가 지표; PK 파라미터: 최고혈중농도; 최고 혈중 농도 파라미터; 독성동태시험 정보로 제공되는 파라미터; 독성동태시험 정보 항목; 독성동태시험 정보의 주요 지표

AUC(0-inf)

투여 시점부터 무한대까지의 혈중농도-시간 곡선하 면적

반감기

방사성의약품의 특성으로 인해 품질시험 완료 전 사용되는 이유; 짧은 반감기로 인해 모든 품질시험 완료 전 조건부 출하 가능

표적 매개 청소율

항체 약동학 특성 중 하나

전하변이체

단클론항체가 가진 특성 중 하나

phosphorylation

인산화와 같은 품질 관련 특성

Regulatory Terms

3

외삽

다른 적응증으로의 유효성 결과 적용

민원인 안내서

가이드라인의 성격 정의

적응증의 외삽

약동학 결과 등을 바탕으로 다른 적응증에 대해 효능을 인정받는 것

Technical Details

Substances

10

단클론항체

치료목적의 표적 단백질 예시

항 약물 항체

약동학적 평가와 함께 조사해야 하는 물질

숙주 세포 유래 단백질

제품 및 공정-관련 성분 불순물

첨가제

규격 변경의 대상이 되는 물질; 기원 변경(동물→식물) 등의 변경사항이 발생하는 대상

불순물

기준 설정 시 근거자료 평가 대상; 원료의약품 및 완제의약품에 존재하는 평가 대상; 기타 독성시험의 대상이 되는 성분; 의약품에 포함된 유연물질; 독성시험 표를 통한 안전성 확인 대상; 기타 독성시험 항목; 원료의약품 내 안전성 확인 대상

대조약

시험약과 비교되는 약물; 시험용 의료 제품에 포함되는 비교 대상; 시험약과 비교하기 위한 약물

IgG Fc 기반 융합 단백질

가이드라인 원칙이 적용될 수 있는 관련 성분

항원

In silico 평가 및 포괄성 시험 대상

사이토카인

IL-6, TNF-α 등 염증성 매개체; 염증반응 및 면역 조절에 관여하는 물질; IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α 등 염증 정도를 판단하는 물질; 혈청, 혈장, PBMC에서 효소면역측정법으로 정량하는 것이 일반적이다.

케모카인

약력학 평가 지표

Testing Methods

14

집단 약동학

population PK 평가를 통한 약동학 양상 확인

반복투여 독성시험

복합제에서 단일제 개발 시 면제 가능 시험

국소내성시험

비임상시험자료 개요 및 요약 양식

생식독성시험

위해평가 수행 시 활용되는 독성시험 자료

안전성 약리시험

중추신경계, 심혈관계 등에 대한 영향 예측

조직 교차 반응성 시험

항체치료제 개발 시 독성시험의 일부로 실시되는 시험

CDC

보체 의존적 세포 독성 평가

ADCC

항체 의존적 세포 독성 평가

독성시험

비임상시험의 종류 중 하나

생체 내(In vivo) 비임상시험

독성 기전 및 동등성 평가를 위한 동물 시험

시험관 내(In vitro)시험

비임상시험 단계에서 결합 능력이나 기능 차이를 평가; 생물학적 활성 차이 평가를 위한 비교시험

생체 내(In vivo)시험

비임상시험 단계에서 동물 모델 등을 활용한 시험

약동학시험

2.6.4 약동학시험 요약문; 비임상 개요의 구성 항목

약력학시험

변경수준 C에서 요구되는 의약품동등성 입증자료

Processes

10

제조공정

제조번호 지정부터 제조기록서 완결까지의 일련의 작업; 변경관리의 대상이 되는 공정; 제품 감사를 통해 품질을 평가하는 대상; 변경관리 대상이 되는 공정

비임상 약력학 평가

시험관 내 시험 자료 등을 이용한 평가

반복 투여 시험

동등성 증명 및 제거 특성 평가를 위한 시험

단회 투여 시험

약동학 평가를 위한 시험 디자인

약동학시험

비임상시험의 주요 구성 항목; 비임상시험 보고서의 하위 항목 (4.2.2); 흡수, 분포, 대사, 배설(ADME)을 평가하는 시험; CTD 2.6.5.1 섹션의 개요 및 시험 종류; 흡수, 분포, 대사, 배설 평가; 단회투여 후의 흡수 및 기관 분포 시험

시험관 내 시험

In vitro 평가 방법

생체 내(In vivo)시험

동물 모델을 이용한 비임상 평가

제조 공정

비임상시험

잠재적 위해성을 예측하는 근거 출처

임상시험

누적 대상자 노출 및 중대한 이상사례 요약표의 출처

Clinical Concepts

15

임상 평가

Clinical evaluation

비임상

안전성·유효성 심사 자료

약물유해반응

사용상의 주의사항 및 이상반응 기재 사항

유해사례

보고 대상이 되는 안전성 정보

pCR

수술 시의 병리학적 완전반응(pCR)을 2차 평가변수로 보고하는 경우

ORR

ORR은 항종양 활성을 측정하는 더 확실한 방법이다.; 객관적 반응률 (Overall Response Rate); ORR 및 PFS/TTP를 이용한 항암 활성의 예비 평가; 객관적 반응률(Overall Response Rate) 보고 의무; 객관적 반응률(Overall Response Rate)과 PFS 간의 결과 불일치

OS

수정된 질병 진행에 대한 정의 기준을 인정할 수 있지만 OS가 권장되는 결과 측정법이다; 전체 생존기간(Overall Survival) 평가; 양호한 생존 경향이 예상되는 경우 가능한 OS를 추정할 수 있을 만큼 환자수가 충분한 것이 좋다.; 전체 생존기간(Overall Survival)에 있어 통계적으로 유의한 결과; 전체생존기간(Overall Survival) 데이터의 성숙도 확인; 전체 생존기간(Overall Survival) 평가변수

DFS

DFS의 연장이 대상 환자에게 의미가 있다고 판단되면 시험 계획 시 고려한다.; 질병무진행 생존기간(Disease-Free Survival)을 1차 평가변수로 하는 임상시험; 무병 생존기간; 무병생존기간(Disease-Free Survival)의 체계적 평가 요구

PFS

TTP와 PFS는 원칙적으로 기저 종양의 성장 속도에 영향을 받는다.; 항종양 활성 측정방법 (Progression Free Survival); ORR 및 PFS/TTP를 이용한 항암 활성의 예비 평가; 무진행 생존기간(Progression-Free Survival) 평가; PFS를 1차 평가변수로 선택했다면 이에 대한 타당성이 필요하다.; 무진행 생존기간(Progression-Free Survival) 데이터에 기반한 중간분석; 무진행 생존기간, 1차 평가변수; 무진행생존기간(Progression-Free Survival) 평가 및 통계적 중요성 확인; 무진행 생존기간(Progression-Free Survival) 1차 평가변수

이상반응

항체

성숙한 일반 마우스에서 바이러스 제거를 위해 형성됨

적응증 외삽

비교동등성 입증을 통한 다른 적응증 인정

임상 평가 변수

유효성 확인을 위한 측정 항목

병행군

임상시험 설계 방식

이중 눈가림

SAVY 임상시험의 설계 방식

Identified Hazards

Hazards

2

과민 반응

안전성 측면에서 발생할 수 있는 차이

면역원성

설치류 기원 단클론항체 유래 도메인으로 인한 거부반응 위험

Standards & References

Specifications

2

80-125%

일반적인 동ative성 한계 범위

동등성 한계

일차 MRI 평가변수에 대해 사전에 정의

MFDS Specific

MFDS Organizations

5

규제 기관

의약품 개발 초기 단계 자문 대상

규제 당국

심사 결과를 보고받고 특별 심사를 요청할 수 있는 기관

식품의약품안전처

식품의약품안전평가원

가이드라인 작성 및 검토 부서 소속 기관

바이오생약심사부 유전자재조합의약품과

가이드라인 담당 부서

Activities

3

교체 투여

임상 환경에서 동등생물의약품과 대조약 간의 전환

하위 집단 분석

지역별 효과 일관성 증명을 위한 분석

층화 배정

환자 집단의 균일성 보장을 위한 방법

Referenced Korean Laws (3)

식품의약품안전처 지침서등의 관리에 관한 규정
「의약품 등의 안전에 관한 규칙」
「약사법」